В рамках работы по русификации обзорного каталога исследований по мышечной дистрофии, проводимых по всему миру, на сайте МойМио в разделе Каталог исследований по МДД опубликована статья об увеличении силы и роста мышц у маккак при доставке гена фоллистатина.
Сильная слабость четырехглавой мышцы является определяющей характеристикой нескольких нервно-мышечных расстройств, включая спорадические миозит , мышечную дистрофию Беккера, и миотоническую дистрофию. Несмотря на прогресс в понимании патофизиологических основ этих состояний, несколько стратегий лечения дали удовлетворительных результаты. Андрогены, стероиды, популярные среди спортсменов, предлагают средства для повышении сил, но представляют долгосрочные риски.
Глюкокортикостероиды, применяется у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), повышение мышечной силы и функции в краткосрочной перспективе, но их долгосрочные выгоды остаются неясными. Генные манипуляции для лечения генетических заболеваний мышц, в том числе замена гена, пропуск экзонов, и подавление мутаций, в настоящее время оцениваются в ранних клинических испытаниях, но долгосрочные выгоды до сих пор не установлены. Кроме того, эти подходы не применимы к мышечным расстройствам, которые не имеют определенного генетического дефекта. Альтернативная стратегия, торможение миостатина , показала существенные перспективы в доклинических исследованиях, в которых значительное увеличение мышечной массы и увеличения силы мышц было отмечено.
Миостатин является членом надсемейства сигнальных пептидов трансформирующих факторов роста-β (TGF-β), что выражается в частности в развивающихся и взрослых скелетных мышцах. В миогенных клетках миостатин вызывает понижающую регуляцию Мио-D, раннего маркера дифференциации мышц и уменьшает экспрессию Pax-3 и Myf-5, которые кодируют транскрипционные регуляторы миогенной пролиферации клеток. Миостатин действует через рецепторы активин типа IIB (ActRIIB) в скелетных мышцах, вызывая каскад внутриклеточных событий. После активации ко-рецепторов, с последующим последовательным фосфорилированием TGF-β конкретных Smads, белковый комплекс транслоцируется в ядро, где он контролирует экспрессию конкретных миогенных регуляторных генов. Ингибирование этого пути приводит к гипертрофии мышц и увеличению силы.
Действительно, введение нейтрализующих моноклональных антител к миостатину привело к увеличению массы скелетных мышц у мышей без излишних побочных эффектов . Этот метод был признан безопасным в последующих клинических испытаниях, хотя увеличение дозы было ограничено кожной гиперчувствительностью ограничивающей потенциальную эффективность. Несколько миостатин-связывающих белков, способных регулировать деятельность миостатина, были обнаружены. Фоллистатин является особенно надежным Антагонист миостатина и даже показал повышения эффектов помимо тех, которые предсказаны для торможение миостатина. Это естественный гликопротеин, который предотвращает взаимодействие миостатина с ActRIIB рецепторами , существует две различные изоформы (FS288 и FS315), в результате альтернативного сплайсинга предшественника РНК . FS288, но не FS315, обуславливает функции репродуктивной физиологии совместно с активином и ингибинами в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе, которая предполагает, что FS315 был бы более надежной изоформой исключительно для воздействия на мышцы. В предыдущем исследовании мы проверили эффекты фоллистатина в небольшой модели на животных путем введения нормальным и дистрофическим мышам внутримышечно адено-связанного вируса серотипа 1 (AAV1), экспрессирующего трансгенн FS344, который кодирует белок FS315. Это лечение привело к значительному увеличению мышечной массы и силы, даже если лечить старых мышей с повторяющимися циклами дегенерации мышц и регенерации .
Таким образом, используя сравнительно неинвазивную стратегию у мышей, мы смогли добиться долгосрочной экспрессии генов, которые положительно влияют на мышечную дегенерацию.Несмотря на безопасность и мощные миостатин-ингибирующие эффекты AAV1-FS344 у мышей, такие результаты не обязательно применимы к человеку. Поэтому мы расширили наш FS344 технологии переноса генов у не-человеческих приматов, яванских макак (Macaca fascicularis). Мы сообщаем, что введение AAV1-FS344 хорошо переносилась всеми макаками и привело к увеличению мышечной массы и силы.
Каталог исследований по МДД
Полный текст статьи
