В настоящее время гемофилия считается неизлечимым заболеванием. И хотя использование в терапии концентратов факторов свертываемости крови позволяет достаточно хорошо контролировать состояние пациентов, устранить причину заболевания, обусловленного дефицитом факторов свертываемости, до сих пор не удавалось. Однако разработка специалистов Университетского колледжа Лондона в области генной терапии обещает стать настоящим прорывом в лечении гемофилии. Результаты исследования, опубликованные в последнем номере «Медицинского журнала Новой Англии» свидетельствуют о появлении нового и, похоже, эффективного метода лечения гемофилии.
Гемофилия является наследственным заболеванием и выражается в нарушении свертываемости крови, что обусловлено врожденным дефектом генов, отвечающих за выработку факторов свертываемости крови. Заболевание развивается из-за рецессивной мутации генов в Х-хромосоме, т.е. оно сцеплено с полом и болеют им в подавляющем большинстве случаев лица мужского пола, имеющие половые хромосомы Х и Y. У лиц женского пола с набором половых хромосом ХХ вторая Х-хромосома имеет копию этого гена, у них клинические проявления заболевания развиваются крайне редко и они являются носительницами гена гемофилия, который могут передать своим потомкам.
Различают два основных типа гемофилии — А и В. Гемофилия А обусловлена генетической мутацией, приводящей к нарушению выработки особого белка — антигемофилильного глобулина (фактора VIII). Гемофилия В развивается вследствие генетической мутации, что приводит к нарушению образования вторичной коагуляционной пробки (вследствие дефицита фактора IX).
Самой известной носительницей гена гемофилии является королева Великобритании Виктория, гемофилией страдали несколько поколений ее потомков, в т.ч. и российский царевич Алексей Николаевич. Такую мутацию наследует примерно один из 30000 новорожденных.
Лечение гемофилии в настоящее время заключается во введении в организм больного концентратов свертываемости крови, которые получаются из донорской крови или выращиваются искусственным путем у животных (т.н. рекомбинантные факторы свертывания). Такая терапия получила широкое распространение в 70-х годах прошлого столетия, что позволило заметно продлить продолжительность жизни пациентов и улучшить ее качество. Однако лечение это достаточно дорогостоящее (по подсчетам американским специалистов на одного пациента расходуется около 300 тысяч долларов в год, а в течение всей его жизни — около 20 миллионов долларов), да и эффективность его не всегда полностью может удовлетворить врачей и пациентов, поэтому ученые всего мира не оставляли попыток найти принципиально иной метод лечения гемофилии, позволяющий отказаться от постоянного внутривенного введения факторов свертываемости крови.
Похоже, такие попытки увенчались успехом. В последнем номере «Медицинского журнала Новой Англии» опубликованы результаты исследования, проведенного специалистами Университетского колледжа Лондона в сотрудничестве с научно-исследовательским центром больницы Св. Иуды в Мемфисе, США, в ходе которого им удалось восстановить нормальный синтез фактора IX, заменив дефектный ген в Х-хромосоме с помощью аденоассоциированных вирусов.
Принцип генной терапии, использованной в данном исследовании, заключается в удалении мутированной последовательности ДНК (дефектного гена) и замена ее геном, способным восстановить нормальный синтез фактора IX. «Вырезание» дефектного гена и вставка на его место нормального происходит с помощью фермента, носителем которого является аденоассоциированный вирус (adeno-associated virus, AAV), точнее, его серотип 8 — AAV8. Почему именно этот вирус? Дело в том, что клетками-мишенями у этого вируса являются клетки печени, которые и отвечают за синтез белков плазмы, в т.ч. и факторов свертываемости, т.е. с помощью AAV8 удается без проблем доставить нормальный ген к клеткам печени. Кроме того, этот серотип в человеческой популяции распространен незначительно и частота стихийных инфекций, возбудителем которых является AAV8, очень низкая.
Данное исследование является первой успешной попыткой исправить нарушенный синтез факторов свертываемости крови с участием человека. В исследовании принимали шесть пациентов с гемофилией В. Участники исследования находились в больнице Royal Free в Лондоне и были поделены на 3 группы. Им внутривенно были введены разные дозы препарата. После этого уровень фактора IX в их крови поднялся до уровня от 3% до 12% от нормального (для предотвращения спонтанных кровотечений и значительного улучшения качества жизни пациентов бывает достаточно и 1%). Первый участник исследования находился под наблюдением 18 месяцев, за это время концентрация фактора IX в его крови не снизилась ниже 2% от нормы. Два пациента, которым были введены наибольшие дозы препарата, получили курс стероидной терапии (из-за повышения показателей активности печеночных ферментов, хотя и незначительного, что, вероятно, было связано с иммунной реакцией).
После однократного использования генной терапии четырем из них удалось вообще отказаться от введения факторов свертываемости, двоим — значительно продлить интервал между их введением. Ни у одного из пациентов при этом не наблюдалось спонтанных кровотечений и им удалось значительно улучшить качество жизни, делая то, от чего раньше приходилось отказываться из-за боязни возникновения кровотечения.
По мнению многих специалистов результаты данного исследования являются настоящим прорывом в лечении гемофилии и имеют огромный потенциал для кардинального изменения качества жизни людей с гемофилией. Кроме того, это может стать важнейшей вехой в области генной терапии и ее использовании в лечении не только гемофилии, но и других заболеваний, обусловленных различными дефектами генов.
