Исследователи открыли потенциальный новый способ лечения спинальной мышечной атрофии (СМА). Выявив молекулу, которая механизмом выработки белка препятствует считыванию гена SMN2, они продемонстрировали, что избавление от этой молекулы увеличивает уровень белка SMN.
Важно отметить, что этот подход также позволил повысить эффективность препарата-модификатора сплайсинга, который работает по тому же принципу, что Спинраза (нузинерсен), недавно одобренный для лечения СМА.
Исследователи обнаружили, что изъятие молекулы SMN-AS1 – длинной некодирующей РНК – увеличило транскрипцию гена SMN2 и уровень белка SMNсоответственно. Результаты подтверждающего концепцию исследования были опубликованы в журнале «Нейрон» в статье «Антисмысловой транскрипт SMN-AS1 регулирует экспрессию белка SMNи может потенциально быть новым способом лечения спинальной мышечной атрофии» ( The Antisense Transcript SMN-AS1 Regulates SMN Expression and Is a Novel Therapeutic Target for Spinal Muscular Atrophy).
Длинные некодирующие РНК (длинные нкРНК) – это молекулы, которые соответствуют цепочке ДНК. Но, в отличие от молекул мРНК, которые работают как посредники между геном и соответствующим ему белком, длинные нкРНК контролируют то, активен ген или нет.
Команда исследователей из Школы медицины Университета Джона Хопкинса и Гарвардского университета обнаружила, что молекула SMN-AS1 работает вместе с еще одним фактором и препятствует транскрипции гена SMN– таким образом, препятствуя формированию мРНК.
Оказалось, что SMN-AS1 особенно распространена в нейронах головного и спинного мозга, и когда ученые изъяли этот фактор, оба уровня мРНК полноразмерного SMN2 выросли. Это, в свою очередь, привело к росту выработки белка SMN.
Они провели этот эксперимент на клетках пациентов со СМА, нейронах, выращенных в лаборатории, а также на мышиных моделях СМА, и в каждом случае получили сходные результаты.
Причиной СМА у людей являются мутации в гене SMN, но тяжесть заболевания зависит от количества белка SMN, вырабатываемого геном SMN2.
Этот второй ген является источником мРНК, у которой не хватает одного фрагмента, и нормального белка производится лишь малое количество. Но этот ген может существовать в нескольких копиях, и пациенты с большим количеством копий SMN2 находятся в лучшем состоянии, поскольку их организм производит больше функционального белка SMN.
Препараты-модификаторы сплайсинга увеличивают выработку полноразмерного белка SMN, изменяя способ нарезки и склейки молекулы пре-мРНК, что позволяет включить недостающий фрагмент.
Поскольку модификаторы сплайсинга увеличивают выработку белка, но делают это способом, отличным от препаратов, разрушающих SMN-AS1, исследователи попробовали применить обе эти методики одновременно на мышах с тяжелой формой СМА. Как и ожидалось, они обнаружили, что при комбинированном лечении уровень белка SMNв центральной нервной системе вырос еще больше.
Мыши, получившие комбинированную терапию, лучше двигались (в некоторых тестах они показали почти такие же результаты как здоровые особи), а также показали лучшую выживаемость, чем мыши, которых лечили одним из этих методов по отдельности.
Источник: Smanewstoday
Перевод выполнен специально для БФ «Семьи СМА».
Перевод Мария Никитина
