Двойная генная терапия приводит к долгосрочным улучшениям в модели мышей со СМА.
У мышей наблюдалось улучшение двигательной функции и увеличение продолжительности жизни при использовании Gene-DUET.
Комбинированный подход к генетической терапии, направленный на восстановление нормальной активности гена SMN1, улучшил двигательную функцию и продлил выживаемость в модели спинальной мышечной атрофии (СМА) у мышей.
Метод, получивший название Gene-DUET, подразумевает введение в организм дополнительного здорового генетического материала SMN1 (подход, аналогичный одобренной генной терапии Zolgensma) , а также редактирование собственного генетического кода человека полезными способами.
«Наша стратегия Gene-DUET открывает новые исследовательские возможности для лечения СМА у людей», — пишут исследователи в статье « Терапевтическая стратегия для спинальной мышечной атрофии путем комбинирования генной добавки и редактирования генома », опубликованной в Nature Communications. «Этот подход имеет большой потенциал для области технологий редактирования генома, которые могут иметь потенциальные последствия для лечения различных наследственных заболеваний, в частности нейродегенеративных и нервно-мышечных расстройств».
СМА вызывается мутациями в гене SMN1 , что приводит к недостатку белка SMN, необходимого для здоровья нервных клеток спинного мозга, называемых двигательными нейронами, которые координируют произвольный контроль мышц.
Zolgensma разработана для предоставления пациентам новой рабочей версии SMN1 . Она упакована в вирусный носитель и вводится в виде однократной инфузии в кровоток. Хотя она и предназначена для однократного лечения, неизвестно, как долго продлится эффект от однократной инфузии, и нет гарантии, что восстановленная активность SMN1 будет постоянной.
Это связано с тем, что, хотя добавленный генетический материал проникает в клетки человека и может вырабатывать белок SMN, он не встраивается напрямую в генетический код, а это означает, что его эффекты могут со временем ослабевать, поскольку клетки, в которые он проникает, заменяются новыми.
Другая возможная стратегия — редактирование генов, при котором ДНК человека редактируется для производства большего количества белка SMN. Это может привести к более постоянным эффектам.
Однако современные подходы к редактированию генов не очень хороши в редактировании двигательных нейронов. Это отчасти связано с тем, что эти клетки не делятся, то есть они не производят генетически идентичные копии самих себя для создания новых двигательных нейронов. Таким образом, они не используют тип механизма восстановления, который обычно используют стандартные методы редактирования генов для достижения эффекта.
Редактирование генов плюс генная добавка
Ученые исследования недавно разработали тип стратегии редактирования генов, называемый гомологически-независимой целевой интеграцией (HITI), которая была разработана для того, чтобы помочь преодолеть эти ограничения и обеспечить долгосрочное редактирование в неделящихся клетках. Она использует CRISPR-Cas9, мощную технологию редактирования генов.
Здесь ученые продемонстрировали потенциал HITI для исправления генетических дефектов в нейронах спинного мозга мышей.
Они провели терапию по редактированию генов, нацеленную на SMN1, на мышиной модели СМА, показав, что это привело к значительному улучшению способности ходить, увеличению массы тела и увеличению продолжительности жизни по сравнению с мышами, не получавшими лечения.
Однако преимущества не были устойчивыми, и леченные мыши умирали очень молодыми. Ученые подозревали, что это связано с тем, что даже при рождении мыши, пораженные СМА, уже демонстрировали существенные признаки заболевания, которые нельзя было исправить только с помощью HITI.
Затем они разработали стратегию под названием Gene-DUET, в которой редактирование гена HITI сочеталось с подходом, подобным Zolgensma, при котором также обеспечивался дополнительный здоровый SMN1.
Как добавка SMN1 в отдельности, так и комбинированное лечение DUET были связаны с терапевтическими преимуществами, которые сохранялись и во взрослом возрасте, включая увеличение веса тела и улучшение моторики. Они также частично нормализовали изменения активности генов в спинном мозге мышей, что позволяет предположить, что лечение «обратит вспять молекулярную дисфункцию в спинном мозге мышей со СМА».
Выживаемость улучшалась в любом случае, но мыши со СМА, получавшие лечение DUET, жили значительно дольше, чем те, кто получал только подход с добавлением генов, что указывает на то, что редактирование генов и добавление генов обеспечивают «синергетический эффект», который максимизирует преимущества, пишут исследователи, которые считают, что стратегия DUET может обеспечить постоянную генную коррекцию для лечения СМА, но отмечают, что необходимы дополнительные исследования.
Возможным последствием генной терапии является токсичность для печени или нервной системы. Будущие исследования должны изучить эти возможные побочные эффекты Gene-DUET на более крупных животных моделях, прежде чем его можно будет применять в клинике, говорят исследователи.
Double gene therapy leads to lasting benefits in SMA mouse model
