Генная терапия для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, разработанная в Пенсильванском университете, позволила эффективно и безопасно приостановить тяжелые повреждения мышц, связанные с редким генетическим заболеванием как в мелких, так и в крупных животных моделях. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Medicine.
Миодистрофия Дюшенна чаще встречается у мальчиков и вызывается мутациями в сцепленном с полом гене, приостанавливающем продукцию строящего мышцы белка дистрофина. Без него происходит прогрессирующее повреждение мышц, их слабость возникает в очень раннем возрасте и с этого времени лишь усугубляется. Большинство пациентов к возрасту 12 лет неспособны ходить и умирают от дыхательной недостаточности около 30 лет, несмотря на то, что некоторым позволяют прожить несколько дольше аппараты для вентиляции.
Ученые разработали аденоассоциированные вирусные векторы, чтобы доставить белок для «замещения» дистрофина в мелких и крупных животных моделях миодистрофии Дюшенна и не дать мышцам разрушиться. Синтетический заменитель основан на естественном белке утрофине, который показал свою эффективность и безопасность, защитив мышцы мышей и собак с мутациями, сходными с имеющимися при миодистрофии Дюшенна, включая крупную делецию, схожую с крупными делециями в гене дистрофина у людей.
Восстановление уровней дистрофина с помощью генной терапии и других методик подвергалось критической оценке в связи со способностью иммунной системы атаковать белок, который она может расценить как инородный. У пациентов с миодистрофией Дюшенна этого белка мало или совсем нет, поэтому при его замещении иммунная система начинает его атаковать. Родственный ему утрофин экспрессируется в других участках организма и не рассматривается иммунной системой как угроза.
Это было показано в рандомизированных исследованиях у собак и мышей. Введение одной дозы синтетического утрофина с помощью аденоассоциированного вектора новорожденным мышам показало, что он распределяется по организму, не оказывая токсического эффекта, при этом подавляются все признаки миодистрофии Дюшенна, в отличие от контрольной группы, не получающей лечение. У мышей поддерживалась экспрессия утрофина в скелетных и сердечной мышце, физические исследования показали, что у мышей сохраняется функция мышц.
Затем препарат испытали в рандомизированном исследовании у собак в возрасте от четырех до семи дней. Через шесть недель после введения дозы ученые наблюдали повышенную экспрессию утрофина и четырехкратное увеличчение массы тела собак, в сравнении с предшествующими данными о снижении массы тела и воспалении в результате иммунной реакции на человеческий дистрофин.
Наиболее важным в этой части исследования было сравнение конечностей, в которых вводился дистрофин и утрофин, через четыре недели. Была выявлена стойкая экспрессия утрофина и снижение интенсивности повреждения мышцы на одной конечности и скудные количества дистрофина в умирающих клетках в другой конечности. У собак, получивших лечение, почти полностью предупреждалось развитие дегенерации и отмечалась регенерация в мышцах, сжимающих челюсти. Эти мышцы, в связи с их максимальной мощностью, одни из первых страдают при мышечной дистрофии у собак.
Это первое крупное исследование у животных, показавшее эффективность и отсутствие иммуногенности утрофина. Ученые считают, что эти данные могут сдвинуть фокус поиска методов терапии при миодистрофии Дюшенна на более безопасную, функционально оптимальную генную терапию на основе утрофина.
Medicalxpress
