Раннее исследование показало, что добавление противораковых лекарств в Spinraza повышает производство SMN. Комбинация Spinraza с низкими дозами панобиностата — активного вещества в утвержденном лечении рака крови — может повысить эффективность Spinraza, увеличивая выработку белка выживаемых двигательных нейронов (SMN), недостаток которого является основной причиной спинальной мышечной атрофии ( SMA), раннее исследование клеточных моделей найдено.
Исследование «Комбинированное лечение с использованием ингибитора гистондеацетилазы LBH589 и антисмыслового олигонуклеотида с переключением сплайсинга усиливает сплайсинг SMN2 и экспрессию SMN в клетках при спинальной мышечной атрофии», было опубликовано в Журнале нейрохимии.
Большинство пациентов с СМА имеют мутации в гене SMN1, который кодирует белок выживаемых двигательных нейронов (SMN): незаменимый белок для поддержания здоровья двигательных нейронов, необходимых для мышечной силы. Эти мутации делают клетки неспособными продуцировать достаточное количество SMN, что приводит к гибели двигательных нейронов и характерных признаков и симптомов SMA.
У людей есть дополнительный ген, который также может создавать SMN, который называется SMN2. Однако из-за процесса, называемого сплайсингом (который позволяет одному и тому же гену давать начало различным белкам), этот ген в основном дает более короткую версию SMN, которая быстро разрушается клетками.
Первая целевая терапия, одобренная для SMA, Spinraza (nusinersen, Biogen), состоит из антисмыслового олигонуклеотида (ASO), который повышает способность организма вырабатывать SMN.
Spinraza работает, увеличивая способность гена SMN2 продуцировать полноразмерный функциональный белок SMN. Это достигается путем связывания с РНК или мРНК мессенджера SMN2, которая является «планом» гена SMN2, который механизм считывания белка клетки «считывает» для производства белка.
Хотя лекарство улучшает как двигательную функцию, так и выживаемость пациентов с СМА, не все реагируют на эту терапию с одинаковым уровнем эффективности. И как недавно одобренная терапия — в 2016 году в США и 2017 году в Европе — долгосрочная переносимость и безопасность Spinraza еще не известны.
Исследователи выяснили, может ли комбинированный подход, добавляющий еще один терапевтический агент к Spinraza, улучшить его преимущества.
Они сосредоточились на классе агентов, называемых ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), которые, как было показано, усиливают способность гена SMN2 продуцировать работающий белок SMN.
Поскольку многие из этих соединений имеют незначительные побочные эффекты и одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в качестве средств для лечения рака, исследователи считают их «отличными кандидатами» для повторного использования при других заболеваниях, включая СМА.
Ранее два ингибитора HDAC — фенил-масляная кислота (PBA) и вальпроевая кислота (VPA) — были протестированы в клинических испытаниях на SMA, но клинических преимуществ не наблюдалось.
В попытке найти более перспективные ингибиторы HDAC, исследователи провели предварительный скрининг на клетках кожи, полученных от пациентов с SMA типа 1, где эффективность четырех из этих агентов — TSA, LBH589, SAHA и VPA — сравнивались бок о бок.
Наиболее эффективным кандидатом — лучшим в исправлении дефектов сплайсинга SMN2 и спасении производства рабочего белка SMN — был LBH589, также известный как панобиностат. Этот агент является активным веществом для лечения множественной миеломы (типа рака крови), продаваемой под маркой Farydak компанией Secura Bio.
Способность LBH589 восстанавливать функциональный белок SMN была дополнительно подтверждена в другой клеточной модели SMA — стволовых клетках, которые дают нейроны (NSCs, нейрональные стволовые клетки) — полученных от мышей SMA типа 1. Этот конкретный эксперимент также показал, что низкой дозы LBH589 было достаточно, чтобы поднять уровни полноразмерного SMN в нейрональных клетках.
Важно отметить, что исследователи оценивали, может ли LBH589 вместе со Spinraza повысить его эффективность. Команда обработала клетки SMA неоптимальными дозами LBH589 и олигонуклеотидом, идентичным Spinraza, и увидела, что объединение этих двух соединений усиливает продукцию SMN.
Исследователи полагают, что LBH589 действует, открывая трехмерную структуру гена SMN2, способствуя его активации и делая его ассоциированную мРНК более доступной для нацеливания Spinraza.
«Эти результаты свидетельствуют о том, что ингибиторы HDAC могут усиливать активность [Spinraza], и поддерживают идею о том, что комбинаторные терапевтические подходы« SMN-plus »могут предоставить расширенную возможность в сценарии терапии SMA», — пишут исследователи.
Будущие исследования могут исследовать эффективность LBH589 в сочетании с Spinraza и другими методами лечения SMA, отмечают исследователи, такими как генная терапия Zolgensma (одобренная ранее в прошлом году) и risdiplam, исследовательская терапия, разрабатываемая Roche и Genentech.
Источник: smanewstoday.com
