Фермент Cdk5 может быть многообещающей терапевтической мишенью для лечения СМА.
Ингибирование гиперактивного белка уменьшает дегенерацию двигательных нейронов в ранних исследованиях.
По данным нового исследования , ингибирование аномально гиперактивного белка, называемого циклин-зависимой киназой 5 (Cdk5), значительно уменьшает дисфункцию и гибель мотонейронов, клеток, утрачиваемых при спинальной мышечной атрофии (СМА).
По словам исследователей, эти результаты подтверждают, что Cdk5 является потенциальной терапевтической мишенью для лечения прогрессирующего заболевания.
Исследование « Снижение аберрантной активации Cdk5 облегчает митохондриальные дефекты и симптомы заболевания двигательных нейронов при спинальной мышечной атрофии » было опубликовано в журнале PNAS.
СМА включает группу нейродегенеративных заболеваний, которые характеризуются прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией (усыханием) из-за потери мотонейронов — нервных клеток, контролирующих произвольные движения мышц.
Основная причина — мутации в гене SMN1, который обеспечивает инструкции по созданию белка SMN, необходимого для выживания двигательных нейронов.
За последнее десятилетие были достигнуты заметные успехи в лечении СМА, включая разработку генной терапии, которая в целом работает, обеспечивая здоровую версию SMN1, позволяя клеткам вырабатывать свой собственный функциональный белок SMN.
Однако «нынешние методы лечения могут помочь только определенной группе пациентов, а для некоторых методов лечения, таких как генная терапия, уже есть доказательства того, что они могут иметь сильные побочные эффекты в долгосрочной перспективе», — Юнчао К. Ма, доктор философии, доцент кафедры педиатрии. и нейробиологии в Медицинской школе Файнберга Северо-Западного университета, а также ведущий автор исследования, сказал в университетской новости .
Более того, причины гибели нервных клеток при СМА, которые до сих пор в значительной степени неизвестны, «уже давно интересуют мою лабораторию», — сказал Ма.
Cdk5 вызывает дефекты в митохондриях, способствует гибели мотонейронов при СМА
В ходе исследования Ма и его команда обнаружили, что Cdk5 вызывает дефекты в митохондриях — органеллах, генерирующих энергию для клеток, и способствует гибели мотонейронов при СМА.
Cdk5 играет решающую роль в развитии центральной нервной системы, состоящей из головного и спинного мозга.
Используя индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК) пациентов со СМА и мышиных моделей заболевания, исследователи заметили, что в этих клетках наблюдалось значительное увеличение активности Cdk5. (Следует отметить, что ИПСК представляют собой полностью созревшие клетки, которые можно перепрограммировать обратно в состояние стволовых клеток, из которого они способны вырасти практически в любой тип клеток.)
Важно отметить, что повышение активности Cdk5 произошло до появления симптомов СМА, «что позволяет предположить, что это может быть инициатором заболевания», пишут исследователи.
Команда снизила активность Cdk5 на мышиной модели со СМА, удалив ген, несущий инструкции для киназы. Результаты показали, что митохондриальные дефекты, обычно наблюдаемые у этих животных, больше не были заметны, а симптомы заболевания значительно уменьшились.
«В этом исследовании мы выявили неожиданную роль передачи сигналов Cdk5 в возникновении митохондриальных дефектов и селективной дегенерации двигательных нейронов при СМА», — сказал Ма.
В частности, повышенная активность CDk5 привела к потере способности митохондрий контролировать уровень кальция, что может привести к гибели мотонейронов.
Снижение активности киназы привело к значительному ослаблению дисфункции мотонейронов, в том числе их гипервозбудимости (когда они генерируют электрические сигналы с большей готовностью, чем обычно), и потери связи с другими мотонейронами, а также между мотонейронами и мышцами.
Лабораторные исследования показали, что снижение активности Cdk5 уменьшает дегенерацию двигательных нейронов
Аналогичные результаты наблюдались в лабораторных исследованиях с использованием фармакологического ингибитора активности Cdk5 в мотонейронах, полученных от мышей со СМА и моделей заболевания СМА иПСК человека. В целом снижение активности Cdk5 уменьшало дегенерацию двигательных нейронов.
«Основываясь на нашем генетическом спасении как на мышиных моделях, так и на моделях заболеваний плюрипотентных стволовых клеток, индуцированных человеком, это действительно предполагает новый механизм патогенеза [заболевания] и новую терапевтическую стратегию для СМА», — сказал Ма.
Доступные в настоящее время ингибиторы Cdk5 не только обладают токсическими побочными эффектами, но и неспецифичны для Cdk5. Ма и его команда сейчас работают над разработкой нового высокоспецифичного ингибитора Cdk5, который позволит уменьшить дегенерацию двигательных нейронов.
Спасение нормальной активности Cdk5 путем воздействия на других молекулярных игроков, регулируемых Cdk5, — еще одна стратегия, которую реализует лаборатория.
В целом, поскольку дисфункция митохондрий наблюдается и при других заболеваниях двигательных нейронов, таких как боковой амиотрофический склероз (АЛС), восстановление их функций «может помочь пациентам со СМА или БАС и станет совершенно новым направлением лечения», — сказал Ма.
