За последнее десятилетие произошел бум в разработке терапий пропуска экзонов для лечения людей, живущих с редким нервно-мышечным заболеванием мышечной дистрофией Дюшенна (МДД). Лечение с помощью терапий пропуска экзонов делает последствия МДД менее тяжелыми для некоторых людей с этим заболеванием, а новое поколение терапий на горизонте дает надежду на повышение эффективности и улучшение управления заболеванием для людей с МДД.
Что такое МДД?
МДД поражает примерно 1 из 3500–5000 новорожденных мальчиков во всем мире и приводит к тяжелой прогрессирующей потере мышечной массы и преждевременной смерти у пораженных людей. Это вызвано мутацией в гене дистрофина на Х-хромосоме, которая приводит к небольшому или отсутствию выработки белка дистрофина. Ген дистрофина состоит из 79 секций, известных как экзоны, которые предоставляют инструкции по созданию белка дистрофина. Мутация в одной из этих секций может привести к тому, что экзоны будут неправильно соединяться друг с другом, тем самым искажая инструкции гена и не давая клетке вырабатывать функциональный белок дистрофина.
Как работает пропуск экзона
Технологии пропуска экзонов используют небольшие фрагменты генетического материала, называемые антисмысловыми олигонуклеотидами (ASO), для связывания с геном дистрофина и обмана механизма экспрессии гена, чтобы он пропускал определенные экзоны при копировании инструкций гена. Инструкции в гене дистрофина копируются в сообщение РНК, и это сообщение считывается механизмом производства белка клетки для производства белка дистрофина. Пропуск экзонов позволяет удалять экзоны, содержащие мутации, в сообщении РНК, что позволяет клетке обойти некоторые мутации дистрофина и создать укороченный белок дистрофина. Ожидается, что этот укороченный белок будет действовать аналогично нормальному дистрофину и облегчать некоторые симптомы МДД.
Технология пропуска экзонов была впервые предложена доктором Стивом Уилтоном, главным исследователем в Университете Западной Австралии в Перте. В 1996 году MDA предоставила доктору Уилтону стартовый грант на разработку этой новаторской технологии, помогая заложить основу для терапий пропуска экзонов, доступных сегодня.
Терапия первого поколения, одобренная FDA
Разработка терапии пропуска экзонов изменила лечение нервно-мышечных заболеваний. В сентябре 2016 года этеплирсен (выпускается компанией Sarepta под названием Exondys 51) стал первой терапией пропуска экзонов, одобренной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения МДД. Exondys 51 полезен примерно для 13% людей с МДД, у которых выработка дистрофина может быть восстановлена путем пропуска экзона 51. Одобрение в декабре 2019 года голодирсена (выпускается компанией Sarepta под названием Vyondys 53) и в августе 2020 года вилтоларсена (выпускается компанией NS Pharma под названием Viltepso) стало еще одним шагом вперед в разработке терапии пропуска экзонов для лечения МДД. Эти препараты были разработаны для лечения примерно 8% пациентов с МДД, поддающихся пропуску экзона 53. Casimersen (продаваемый Sarepta как Amondys 45), одобренный в феврале 2021 года, является самой последней терапией пропуска экзона, поступившей на рынок. Amondys 45 разработан для лечения 8% людей с МДД, у которых есть мутации, поддающиеся пропуску экзона 45. В совокупности доступные в настоящее время терапии пропуска экзона приносят пользу примерно 30% людей с МДД.
Все доступные терапии пропуска экзонов были условно одобрены FDA, и что исследования фазы 3 для полного одобрения все еще продолжаются. Долгосрочное исследование лечения этеплирсеном людей с МДД в течение 8 лет продемонстрировало положительные результаты, предполагая, что лечение может продлить выживаемость . С другой стороны, подтверждающее исследование (RACER53) препарата Viltepso компании NS Pharma недавно не достигло своей первичной конечной точки . Компания проводит более подробный анализ исследования, чтобы выявить факторы, повлиявшие на результат, и работает с регулирующими органами для определения следующих шагов для терапии. Viltepso тем временем по-прежнему доступен для использования.
Доступные терапии представляют собой технологию пропуска экзонов первого поколения, и некоторые люди, по-видимому, лучше реагируют на эти терапии, чем другие. Причины, по которым некоторые терапии пропуска экзонов могут действовать по-разному в организме, все еще изучаются. Различия в эффективности могут быть результатом типа или количества мутаций, которые есть у некоторых людей с МДД, или, возможно, связаны с продолжительностью или дозой проводимой терапии.
Важно отметить, что терапии пропуска экзонов первого поколения производятся из типа ASO, известного как фосфородиамидат морфолино олигомер (PMO). PMO химически модифицированы, чтобы иметь остов с нейтральным электрическим зарядом. Это позволяет легко добавлять белки или пептиды к терапии, чтобы помочь ей достичь и проникнуть в мышечные клетки более эффективно, факт, который исследователи в настоящее время используют для разработки более эффективных терапевтических средств.
Новые методы терапии пропуска экзонов на горизонте
Несколько групп имеют терапии с пропуском экзонов на разных стадиях разработки лекарств. Некоторые используют существующую технологию PMO, но предоставляют новые терапевтические возможности или нацелены на разные подгруппы людей с МДД (например, те, у кого МДД поддается пропуску экзона 44 или экзона 50). Другие используют модификации для преодоления проблем терапии первого поколения. Известным препятствием для эффективности современных методов лечения является возможность доставки лекарств во все необходимые области тела, такие как сердце. Некоторые исследователи работают над изменением последовательности, химии и стереохимии остова терапевтических средств на основе PMO, чтобы попытаться улучшить доставку в мышцы. Другой подход предполагает использование меток доставки на основе пептидов или антител, которые позволяют PMO попадать в определенные типы клеток в организме. Цель состоит в том, чтобы лучше нацеливать лекарства, чтобы они были более эффективными в повышении уровня дистрофина в мышечных клетках, которым это необходимо. Терапии с пропуском экзонов, находящиеся в клинической разработке, включают следующее:
Расширенные возможности для определенных групп пациентов с МДД
NS-089/NCNP-02 (NS Pharma) — это терапия пропуска экзона для людей с МДД, поддающихся пропуску экзона 44. Эта терапия изучается в исследовании фазы 2.
NS-050/NCNP-03 (NS Pharma) — это терапия с пропуском экзона для людей с МДД, поддающихся пропуску экзона 50. Эта терапия изучается в исследовании фазы 1/2.
BMN 351 (Biomarin) — это терапия с пропуском экзона для людей с МДД, поддающихся пропуску экзона 51.
Данная терапия изучается в ходе исследования фазы 1/2.
Терапии, направленные на лучшее проникновение в клетки
SRP-5051 (Sarepta) — это версия этеплирсена следующего поколения. Подобно этеплирсену, SRP-5051 разработан для пропуска экзона 51, однако он связан с пептидом, который может помочь терапии проникнуть в клетки организма. В январе 2024 года Sarepta объявила о положительных данных своего исследования MOMENTUM фазы 2, в которых говорилось, что участники исследования, получавшие лечение SRP-5051, показали значительно более высокий рост белка дистрофина и пропуск экзонов по сравнению с теми, кто лечился этеплирсеном.
ENTR-601-44 (Entrada Therapeutics) — это терапия пропуска экзонов, которая использует специальную технологию Endosomal Escape Vehicle (EEV) для увеличения усвоения терапии клеткой. ENTR-601-44 предназначен для людей с МДД, поддающихся пропуску экзона 44. В июне 2024 года Entrada объявила, что введение ENTR-601-44 здоровым добровольцам в ходе клинического испытания фазы 1 продемонстрировало значительную концентрацию препарата в плазме и мышцах, а также пропуск экзонов. Основываясь на этих результатах проверки концепции, компания планирует подать нормативные документы и начать клиническое испытание фазы 2 позднее в этом году.
Терапии, направленные на воздействие на мышечные клетки
PGN-EDO51 (PepGen) — это терапия пропуска экзона, связанная с пептидом, нацеленным на мышечные клетки. PGN-EDO51 предназначен для людей с МДД, поддающихся пропуску экзона 51. В январе 2024 года компания PepGen объявила, что ввела дозу PGN-EDO51 первому участнику в клиническом исследовании CONNECT1-EDO51 фазы 2, в котором идет активный набор участников в Канаде.
WVE-N531 (Wave Life Sciences) — это терапия пропуска экзонов, которая имеет определенные модификации своего остова (химические модификации остова PN), чтобы помочь терапии достичь мышечных клеток. WVE-N531 предназначен для людей с МДД, поддающихся пропуску экзона 53. В декабре 2023 года Wave объявила о первоначальной дозировке WVE-N531 для участников клинического исследования фазы 2 FORWARD-53, которое проходит в Канаде и Соединенном Королевстве (UK).
AOC 1044 (Avidity Biosciences) — это терапия пропуска экзона, связанная с моноклональным антителом (mAb), нацеленным на мышечные клетки. AOC 1044 предназначен для людей с МДД, поддающихся пропуску экзона 44. В декабре 2023 года компания Avidity объявила, что введение AOC 1044 здоровым добровольцам в исследовании фазы 1/2 EXPLORE44 привело к доставке в мышечную ткань в 50 раз большего количества терапии, чем введение той же терапии, связанной с целевым пептидом.
Dyne-251 (Dyne Therapeutics) — это терапия пропуска экзонов, которая связана с частью антитела, известной как антигенсвязывающий фрагмент (Fab), который нацелен на мышечные клетки. Dyne-251 предназначен для людей с МДД, поддающихся пропуску экзона 51. В мае 2024 года Dyne объявила о новых клинических данных своего исследования 1/2 DELIVER у людей с МДД и своего исследования фазы 1/2 ACHIEVE у людей с другим нервно-мышечным заболеванием, миотонической дистрофией типа 1 (СД1). В обоих исследованиях лечение Dyne-251 продемонстрировало значимое воздействие на ключевые биомаркеры и функциональные улучшения у затронутых участников.
Генная терапия с пропуском экзонов
scAAV9.U7.ACCA (Nationwide Children’s Hospital) — это генная терапия с пропуском экзонов для людей с МДД, у которых есть дупликация экзона 2 в гене МДД . Эта терапия использует вирусную (AAV) систему доставки для внесения нового терапевтического гена в клетку. Введенный ген кодирует последовательность РНК, которая может связываться около экзона 2 в гене МДД и маскировать дупликации экзона 2, пока ген дистрофина считывается, копируется и транслируется в белок. Ожидается, что терапия будет производить нормальный полноразмерный белок дистрофина, и как генная терапия, она предназначена для поддержания этого производства с течением времени. scAAV9.U7.ACCA изучается в ходе исследования фазы 1/2.
Также проводятся доклинические исследования методологий пропуска экзонов. Например, использование редактирования гена CRISPR-Cas9 для пропуска дефектных экзонов в гене дистрофина тестируется на клеточных и животных моделях МДД. Эти и другие достижения в исследованиях дают надежду на улучшение управления заболеванием у людей, живущих с МДД. Однако повышение эффективности терапии пропуска экзонов и расширение ее использования на другие подгруппы людей с МДД (и на другие заболевания, такие как МД1) займет время.
https://dzen.ru/
