Использование рисдиплама после лечения генной терапией: доступные научные данные.
Вопросы использования препаратов патогенетического лечения, влияющие на возможности гена SMN2 увеличивать выработку белка SMN (нусинерсен, рисдиплам) после предшествующего однократного лечения препаратом генной терапии (онасемноген абепарвовек) на сегодня являются одними из наиболее обсуждаемых.
На сегодняшний день нет единого мнения среди мирового и российского экспертного сообщества, которые бы поддерживали целесообразность такой комбинированной терапии у широкой группы пациентов со СМА, однако, такой подход может рассматриваться в рамках индивидуального подхода в отношении пациентов, ответ которых на лечение генной терапии был «субоптимальным» по мнению их лечащих врачей.
Мы собрали в этом материале данные о применении препарата рисдиплам после терапии онасемноген абепарвовек, имеющиеся на июнь 2023 года в рамках доступных данных продолжающихся клинических исследований, а также публикаций о применении такой комбинации в реальной клинической практике.
В инструкции по медицинскому применению препарата Эврисди® (рисдиплам, порошок для приготовления раствора для приема внутрь) ЛП-006602 в рубриках показания и противопоказания не содержится ограничений в отношении применения препарата рисдиплам у пациентов со СМА, раннее получавших терапию препаратом онасемноген абепарвовек. Так в разделе показания, указано следующее «Препарат Эврисди® показан для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА) у взрослых и детей», в разделе противопоказания отмечено следующее «Повышенная чувствительность к рисдипламу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе. Беременность и период грудного вскармливания».
На июнь 2023 года безопасность и эффективность применения препарата рисдиплам после терапии препаратом онасемноген абепарвовек была оценена:
(1) в одногрупповом, открытом исследовании по изучению безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики препарата рисдиплам у пациентов с манифестацией спинальной мышечной атрофии (СМА) в младенческом возрасте и у пациентов с поздней манифестацией СМА (исследование JEWELFISH, NCT03032172);
(2) в ретроспективном отчете о четырех случаях СМА Kelly F. Oechsel и Michael S Cartwright, из Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina, США;
(3) в представлении четыре клинических случаев Arya K. и соавт., в рамках Virtual Research and Clinical Care Meeting, проведенной 7-11 июня 2021.
Ниже представлена информация по каждому из источников:
(1) Данные клинического исследования JEWELFISH
В исследование JEWELFISH были включены пациенты в возрасте 6 месяцев – 60 лет, которые ранее получали лечение по поводу СМА (включая нусинерсен и онасемноген абепарвовек). В исследование была включена самая широкая и разнообразная популяция пациентов, когда-либо участвовавших в исследованиях по СМА [1, 2].
Из 174 пациентов, включенных в исследование, 76 пациентов ранее получали терапию нусинерсеном (9 пациентов со СМА 1 типа, 43 пациента со СМА 2 типа и 24 пациента со СМА 3 типа) и 14 пациентов ранее получали онасемноген абепарвовек (4 пациента со СМА 1 типа и 10 пациентов со СМА 2 типа) [1, 2, 3]. Среди 174 человек, включенных в исследование, 63 (36%) пациента были взрослыми, а у 105 (63%) пациентов оценка по шкале HFMSE (The Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) на исходном уровне составляла менее 10, что означает очень тяжелую форму заболевания, при этом у 139 (83%) пациентов был сколиоз [1, 2].
В рамках исследования JEWELFISH пациенты получали лечение препаратом рисдиплам в течение 24 месяцев, а затем им предлагалась возможность перейти в фазу продления [1, 2].
По состоянию на 31 января 2022 года, 14 из 174 включенных в исследование пациентов до начала исследования получали лечение препаратом онасемноген абепарвовек. Один из 14 пациентов до начала исследования сначала получал лечение препаратом онасемноген абепарвовек, а затем препаратом нусинерсен [4]. Данным пациентам проводили скрининг на включение в исследование через 12 месяцев и более от момента получения терапии препаратом онасемноген абепарвовек [2, 3]. Демографическая и базовая характеристика подгруппы пациентов в исследовании, которые ранее получали терапию препаратом онасемногена абепарвовек: на момент скрининга в исследование медиана возраста пациентов составляла 2 года (от 1 до 5 лет), 3 девочки, 11 мальчиков, 4 пациента были со СМА 1-го типа, 10 пациентов со СМА 2-го типа, один пациент имел 1 копию гена SMN2, три пациента имели 2 копии гена SMN2 и десять пациентов имели 3 копии гена SMN2, медиана возраста начала первых симптомов заболевания составляла 8 месяцев (от 0 до 10 месяцев), при этом 2 пациента были не способны сидеть и 10 были способны сидеть, у 3-х пациентов общий бал HFMSE<10, у 3-х пациентов был сколиоз, а у 4-х был подвывих или вывих бедра, респираторная поддержка (включающая использование инвазивной и неинвазивной вентиляции легких) требовалась 10 пациентам, питание одного пациента осуществлялось с помощью гастростомической трубки, 12 пациентов могли принимать твердую пищу, один пациент мог принимать смешанную пищу (жидкость/пюре) перорально, медиана веса составляла 12,1 кг (от 9,2 до 22,1 кг), распределение процентилей веса для возраста у пациентов было следующим: 1 пациент ≤3 процентиля, 3 пациента от > 3-го до ≤ 5-го перцентиля; 1 пациент от > 5 до ≤ 10-го процентиля, 1 пациент от > 10-го до ≤ 25-го процентиля, 3 пациента от > 25-го до ≤ 50-го процентиля, 3 пациента > 50-го процентиля, при этом распределение процентилей Индекса массы тела (ИМТ) для возраста у пациентов было следующим: 2 пациента ≤ 3-й процентиль, 1 пациент от > 3-го до ≤ 5-го процентиля, 3 пациента от > 5 до ≤ 10-го процентиля, 3 пациента от > 10 до ≤ 25-го процентиля, 3 пациента от > 25 до ≤ 50-го процентиля, 2 пациента > 50-го процентиля [2]. Стоит отметить, что на момент среза данных (31 января 2022 года), в исследование были включены 3 младенца (в возрасте <2 лет) с СМА типа 1, ранее получавшие лечение препаратом онасемноген абепарвовек [4]. На исходном уровне у всех 3 младенцев была 1 копия гена SMN2, и 2 из них требовалась искусственная вентиляция легких (ИВЛ) <16 часов [4]. Сидение без опоры в течение ≥5 секунд (по шкале Бейли, BSID-III, Bayley Scales of Infant and Toddler Development) наблюдалось у 2 (67%) младенцев на исходном уровне, у 2 (67%) младенцев на 12-м месяце и у 3 (100%) младенцев на 24-м месяце [4]. Ни один младенец не ходил и не стоял, как оценивалось по шкале HINE -2 (Hammersmith Infant Neurological Exam), в 24-й месяц [4].
Первичные цели исследования заключались в оценке безопасности и переносимости препарата рисдиплам и изучении фармакокинетики препарата риcдиплам и его метаболитов. Вторичные цели заключались в изучении взаимосвязи фармакокинетики/фармакодинамики препарата рисдиплам. Исследование фармакодинамики включает анализ сплайс-форм мРНК (матричная рибонуклеиновая кислота) SMN и белка SMN в крови [1, 2]. Отмечено, что после 4 недель терапии препаратом рисдиплам у пациентов отмечалось увеличение уровня белка SMN в крови в среднем ≥2 раза выше по сравнению с исходным уровнем [2, 3, 4]. Уровни белка SMN, достигнутые через 4 недели лечения, сохранялись в течение более двух лет. Наблюдавшиеся в исследовании показатели поисковых конечных точек также свидетельствуют о сохранении двигательной функции в течение двух лет лечения. На это указывают изменения оценки по шкалам MFM-32 (The Motor Function Measure), RULM (Revised Upper Limb Module) и HFMSE от исходного уровня по сравнению с естественным течением СМА у нелеченных пациентов. Согласно опросу, недавно проведенному Европейской группой защиты прав пациентов со СМА, более 96% больных СМА расценили стабилизацию заболевания как прогресс с точки зрения ожиданий от лечения [4, 5]. Рисдиплам хорошо переносился пациентами (N = 173), которые получали лечение в течение 12 месяцев [2, 4]. Общий профиль нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), наблюдавшихся при лечении препаратом рисдиплам в исследовании JEWELFISH, отражал основное заболевание [4, 5]. Частота развития НЯ в интервале между первым и вторым 6-ти месячным периодом снизилась более чем на 50%, а затем оставалась стабильной [4, 5]. Частота развития СНЯ, в том числе пневмонии, снижалась в течение всего 24-месячного периода, а общая величина снижения ко второму году превысила 50% [4, 5]. Самыми частыми НЯ (отмеченными у ≥ 12% от числа всех пациентов; n = 173) были повышение температуры тела (24%), инфекция верхних дыхательных путей (21%), головная боль (18%), назофарингит (16%), диарея (14%), тошнота (13%) и кашель (12%) [4, 5]. Самыми частыми СНЯ (отмеченными у >2% от числа всех пациентов) были пневмония (3%) дыхательная недостаточность (2%), расстройство дыхания (2%), инфекция нижних дыхательных путей (2%) и инфекция верхних дыхательных путей (2%) [4, 5]. Самые частые НЯ/СНЯ соответствовали наблюдавшимся у ранее не получавших лечение пациентов в трех других исследованиях [4, 5]. Частота выбывания из исследования была низкой, за 24-месячный период она составила 5% в год [4, 5]. Не было отмечено летальных случаев [4]. Ни одно НЯ, связанное с приемом препарата, не привело к прекращению исследования [2, 4]. Подобные результаты по профилю безопасности и переносимости были получены в исследованиях FIREFISH (СМА типа 1) и SUNFISH (типы 2 и 3) после лечения препаратом рисдиплам [2, 6, 7]. Профиль безопасности пациентов ранее получавших терапию препаратом онасемноген абепарвовек был следующим: у 13 пациентов было хотя бы одно НЯ, общее количество НЯ было 50, у 2-х пациентов были СНЯ, у 2-х пациентов были инфекции верхних дыхательных путей, повышение температуры тела отмечена у 4-х пациентов, у одного пациента была тошнота, у одного – диарея, у 2-х пациентов был отмечен назофарингит, у 2-х пациентов – рвота и у одного пациента была пневмония [2].
(2) Ретроспективные данные лечения 4 пациентов со СМА
(Kelly F. Oechsel et all. Combination therapy with onasemnogene and risdiplam in spinal muscular atrophy type 1. Muscle Nerve. 2021 Oct)
Безопасность и эффективность применения препарата рисдиплам после терапии препаратом онасемноген абепарвовек была оценена Kelly F Oechsel, Michael S Cartwright из отделения неврологии Wake Forest School of Medicine, Winston—Salem, Северная Каролина, США [8]. Показано, что после терапии онасемногена абепарвовек, у всех четырех пациентов наступило предполагаемое плато терапевтического эффекта, после чего был начат ежедневный прием препарата рисдиплам [8]. Преходящая усталость и слабость наблюдались у двух пациентов после начала приема препарата риcдиплам, но они прошли в течение 1 месяца [8]. Один пациент был госпитализирован с тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса-2 (SARS-CoV-2) и поствирусной пневмонией через несколько недель после начала приема препарата рисдиплам [8]. Других НЯ, связанных выявлено не было, и у всех пациентов наблюдалось объективное и субъективное улучшение [8]. Более подробная информация по каждому пациенту представлена ниже.
Пациент 1, девочка, СМА 1-го типа, 2 копии SMN2, первые симптомы появились в 3 недели, диагноз установлен на 2 месяце, терапия онасемноген абепарвовек получена на 3 месяце, до инициации терапии препаратом рисдиплам, девочка получала терапию препаратом нусинерсен, инициация терапии препаратом рисдиплам на 58 месяце, НЯ после назначения препарата рисдиплам – утомляемость и слабость верхних конечностей, которые разрешились в течение 2-х недель, респираторная поддержка с помощью ночной неинвазивной вентиляции легких, кормление пеорорально, проведенная оценка статуса на 65-м месяце показала, что девочка приводит в движение инвалидную коляску с ручным приводом [8].
Пациент 2, мальчик, СМА 1-го типа, 3 копии SMN2, первые симптомы появились в 6 месяцев, диагноз выставлен в 9 месяцев, терапия онасемноген абепарвовек получена на 9 месяце, инициация терапии препаратом рисдиплам на 15 месяце, не было зарегистрировано НЯ после начала терапии препаратом рисдиплам, не нуждался в респираторной поддержке, кормление перорально, проведенная оценка статуса на 17-м месяце показало, что мальчик ползает, перекатывается, сидит без опоры, отмечено увеличение веса на 10% [8].
Пациент 3, девочка, СМА 1-го типа, 2 копии SMN2, первые симптомы появились в 6 месяцев, диагноз выставлен в 9 месяцев, терапия онасемноген абепарвовек получена на 9 месяце, инициация терапии препаратом рисдиплам на 17 месяце, не было зарегистрировано НЯ после начала терапии препаратом рисдиплам, респираторная поддержка с помощью неивазивной ветиляции легких 16 часов в день, кормление через гастростому, проведенная оценка статуса на 23-м месяце показало, что девочка сидит без посторонней помощи, может проглотить небольшое количество жидкости [8].
Пациент 4, мальчик, СМА 1-го типа, 2 копии SMN2, первые симптомы появились в 3 месяца, диагноз выставлен на 3 месяце, терапия онасемноген абепарвовек получена на 23 месяце, до инициации терапии препаратом рисдиплам, мальчик получал терапию препаратом нусинерсен, инициация терапии препаратом рисдиплам на 33 месяце, НЯ после начала терапии препаратом рисдиплам в виде утомляемости, слабости и повышенной секреции, утомляемость и слабость разрешились в течение 1 месяца, однако застойные явления сохранялись, пациент был госпитализирован дважды (инфекция SARS CoV-2, за которой через 2 недели после разрешения последовала поствирусная пневмония), респираторная поддержка с помощью трахеостомии и вентиляции легких вентиляции 14 часов/день, кормление через гастростому, проведенная оценка статуса на 38-м месяце показало, что мальчик приводит в движение инвалидную коляску с ручным приводом [8].
(3) Ретроспективное исследование 4 клинических случаев пациентов со СМА
(Устная презентация Arya K. и соавторов., в рамках Virtual Research and Clinical Care Meeting, на Конгрессе СМА, проведенной 7-11 июня 2021 )
Arya K. и соавт., представили результаты ретроспективного исследования пациентов со СМА и 2 копиями гена SMN2 (n=5), которые получали последовательную терапию препаратом рисдиплам после нусинерсена и/или онасемногена абепарвовека [9]. Один из 5 пациентов не получал онасемноген абепарвовек [9]. Все дети, получавшие рисдиплам демонстрируют значимое увеличение баллов оценки по моторным шкалам. Более подробная информация по каждому пациенту представлена ниже [9].
Пациент 1, девочка, СМА, 2 копии SMN2, первые симптомы появились в возрасте 4 месяцев, диагноз поставлен на 5 месяце, терапия онасемногена абепарвовек получена 6 месяце, инициация терапии препаратом рисдиплам на 15 месяце, до начала терапии препаратом рисдиплам статус по шкалам следующий: HINE-2 – 0, CHOP-INTEND (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test 104 of Neuromuscular Development) – 20 баллов, после терапии препаратом рисдиплам, отмечен следующий статус девочки по шкалам HINE-2 – 1 (двигает ногами) и CHOP-INTEND – 37 баллов (через 9 месяцев терапии препаратом рисдиплам), респираторный статус до терапии препаратом рисдиплам – вентиляционно-зависимый, после терапии препаратом рисдиплам – сокращение применения вентиляционно-зависимого статуса на 30 минут дважды в день [9].
Пациент 2, девочка, СМА, 2 копии SMN2, первые симптомы появились в возрасте 1 месяца, диагноз поставлен на 1 месяце, терапия онасемногена абепарвовек получена 15 месяце, инициация терапии препаратом рисдиплам на 30 месяце, до начала терапии препаратом рисдиплам статус по шкалам следующий: HINE-2 – 7, CHOP-INTEND – 48 баллов, после терапии препаратом рисдиплам, отмечен следующий статус девочки по шкалам HINE-2 – 9 и CHOP-INTEND – 50 баллов (через 4 месяцев терапии препаратом рисдиплам), респираторный статус до терапии препаратом рисдиплам –BiPAP ночью, после терапии препаратом рисдиплам — BiPAP ночью со снижением IPAP (Inspiratory Positive Airway Pressure) [9].
Пациент 3, девочка, СМА, 2 копии SMN2, первые симптомы появились в возрасте 3 месяцев, диагноз поставлен на 5 месяце, терапия онасемногена абепарвовек получена на 20 месяце, получала терапию препаратом нусинерсен до начала терапии препаратом рисдиплам, инициация терапии препаратом рисдиплам на 33 месяце, до начала терапии препаратом рисдиплам статус по шкалам следующий: HINE-2 – 9, CHOP-INTEND – 40 баллов, после терапии препаратом рисдиплам, отмечен следующий статус девочки по CHOP-INTEND – 50 баллов (через 4 месяцев терапии препаратом рисдиплам), респираторный статус до терапии препаратом рисдиплам –BiPAP ночью, после терапии препаратом рисдиплам — BiPAP ночью [9].
Пациент 4, девочка, СМА, 2 копии SMN2, первые симптомы появились в возрасте 1 месяца, диагноз поставлен на 1 месяце, терапия онасемногена абепарвовек получена на 19 месяце, получала терапию препаратом нусинерсен до начала терапии препаратом рисдиплам, инициация терапии препаратом рисдиплам на 36 месяце, до начала терапии препаратом рисдиплам статус по шкалам следующий: HINE-2 – 13, CHOP-INTEND – 46 баллов, респираторный статус до терапии препаратом рисдиплам –BiPAP ночью, после терапии препаратом рисдиплам — BiPAP ночью [9].
Источники:
- A Study of Risdiplam (RO7034067) in Adult and Pediatric Participants With Spinal Muscular Atrophy (Jewelfish) (NCT03032172).
- Chiriboga CA, Bruno C, Duong T, Fischer D, Mercuri E, Kirschner J, Kostera-Pruszczyk A, Jaber B, Gorni K, Kletzl H, Carruthers I, Martin C, Warren F, Scalco RS, Wagner KR, Muntoni F; JEWELFISH Study Group. Risdiplam in Patients Previously Treated with Other Therapies for Spinal Muscular Atrophy: An Interim Analysis from the JEWELFISH Study. Neurol Ther. 2023 Apr;12(2):543-557. doi: 10.1007/s40120-023-00444-1. Epub 2023 Feb 13. PMID: 36780114; PMCID: PMC9924181.
- Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Эврисди® (рисдиплам, порошок для приготовления раствора для приема внутрь) ЛП-006602.
- Chiriboga C, Bruno C, Duong T, Fische D, Kirschner J, Scoto M, Mercuri E, Gerber M, Gorni K, Kletzl H, Carruthers I, Martin C, Gidaro T, Muntoni F on behalf of the JEWELFISH Study Group. JEWELFISH: 24-month safety, pharmacodynamic and exploratory efficacy data in non-treatment-naïve patients with SMA receiving treatment with risdiplam. Presented at the 27th International Hybrid Annual Congress of the World Muscle Society in Halifax, Canada; October 11-15, 2022. WMS Poster #P.110.
- https://www.roche.ru/ru/media/novosti/med-cor-2022-10-26.html. В крупнейшем исследовании получены новые данные по препарату рисдиплам компании «Рош» у пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА), ранее получавших иную патогенетическую терапию. Базель, 12.10.2022
- Mercuri E, Deconinck N, Mazzone ES, Nascimento A, Oskoui M, Saito K, Vuillerot C, Baranello G, Boespflug-Tanguy O, Goemans N, Kirschner J, Kostera-Pruszczyk A, Servais L, Gerber M, Gorni K, Khwaja O, Kletzl H, Scalco RS, Staunton H, Yeung WY, Martin C, Fontoura P, Day JW; SUNFISH Study Group. Safety and efficacy of once-daily risdiplam in type 2 and non-ambulant type 3 spinal muscular atrophy (SUNFISH part 2): a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2022 Jan;21(1):42-52. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00367-7. Erratum in: Lancet Neurol. 2022 Feb;21(2):e2. Erratum in: Lancet Neurol. 2022 Mar;21(3):e3. Erratum in: Lancet Neurol. 2022 May;21(5):e5. PMID: 34942136.
- Darras BT, Masson R, Mazurkiewicz-Bełdzińska M, Rose K, Xiong H, Zanoteli E, Baranello G, Bruno C, Vlodavets D, Wang Y, El-Khairi M, Gerber M, Gorni K, Khwaja O, Kletzl H, Scalco RS, Fontoura P, Servais L; FIREFISH Working Group. Risdiplam-Treated Infants with Type 1 Spinal Muscular Atrophy versus Historical Controls. N Engl J Med. 2021 Jul 29;385(5):427-435. doi: 10.1056/NEJMoa2102047. PMID: 34320287.
- Oechsel KF, Cartwright MS. Combination therapy with onasemnogene and risdiplam in spinal muscular atrophy type 1. Muscle Nerve. 2021 Oct;64(4):487-490. doi: 10.1002/mus.27375. Epub 2021 Jul 31. PMID: 34287987.
- Arya K, Verapandiya A, Drake P, et al. Clinical efficacy and safety of risdiplam use as combination therapy in spinal muscular atrophy (SMA) patients post onasemnogene-abeparvovec-xioi (onasemnogene) and/or nusinersen use. Presented at the 2021 Virtual Research and Clinical Care Meeting June 7-11, 2021. Cure SMA Oral presentation.
Данный материал носит исключительно информационный характер и не является рекламой. Рекомендации относительно индивидуального применения лекарственных препаратов следует получать у вашего лечащего врача.
