Администрация по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставила приоритетный обзор заявке на биологическую лицензию Novartis (BLA) с просьбой о том, чтобы Zolgensma (onasemnogene abeparvovec-xxxx), ранее называвшийся AVXS-101, был одобрен в качестве генной терапии для спинальной мышечной атрофии (СМА) типа 1 .
В поданной заявке сообщается о внутривенном (IV) введение Zolgensma детям до 9 месяцев. Решение FDA ожидается в мае, и если оно будет благоприятным, для пациентов с SMA станет доступна первая заместительная генная терапия.
«Этот важный шаг FDA приближает нас к доставке Zolgensma пациентам с SMA типа 1» , — сказал Дэвид Леннон президент AveXis в пресс-релизе компании Novartis, которая разработала терапию. Аналогичные заявки на разрешения применения препарата Zolgensma, поданы в контролирующие выпуск лекарств государственные структуры в Европе и Японии.
Zolgensma предназначена для восстановления производства рабочего и полноразмерного SMN-белка в специализированных клетках, которые контролируют сокращение мышц, называемых двигательными нейронами. Лекарство содержит функциональную копию гена SMN1, которая является дефектной у большинства пациентов с SMA, что приводит к значительно более низким уровням рабочего белка SMN и последующей потере моторных нейронов, приводящей к прогрессирующей мышечной слабости и атрофии.
Таким образом, это «одноразовая, потенциально лечебная терапия», — сказал Леннон, «представляет собой потенциально значительный терапевтический прогресс для этих пациентов и их семей», поскольку он «решает генетическую основную причину SMA без необходимости повторения дозирование».
Другими словами, это означает освобождение детей, родившихся с первым типом СМА, от «изнурительной прогрессирующей болезни и непрерывного инвазивного хронического лечения», — добавил Леннон, работая в точку, которая может быть использована для обоснования цены Zolgensma, если она будет одобрена. Руководители Novartis и AveXis обсудили пересмотренную цену в размере от 4 до 5 миллионов долларов США& для лечения в недавнем обзоре R & D и Investor.
Они обосновали, что потенциальная цена с использованием модели Novartis, рассчитывается по формуле 10-летнего лечения Zolgensma. Исходя из лет жизни, скорректированных на качество жизни, и находится в пределах диапазона цены для Spinraza (nusinersen, Biogen) — первого одобренного лечения SMA. Так образуется цена, которая составляет около 4,1 млн. долл. США на одного пациента в течение 10 лет.
«Внедрение одноразовых, потенциально лечебных методов потребует переосмысления того, как наша система здравоохранения управляет диагностикой, лечением, заботой и связанными с ней расходами для пациентов с генетическим заболеванием», — пояснил Леннон в выпуске от 3 декабря. «Novartis и AveXis гордятся тем, что ведут путь к современной системе здравоохранения, основанной на огромной ценности действительно инновационных и преобразующих лекарств, которые могли бы изгибать кривую жизни».
Он также пообещал принять обязательство «гибко сотрудничать с заинтересованными сторонами в области здравоохранения для обеспечения надлежащего доступа» к таким лекарствам.
Европейское агентство по лекарственным средствам присвоило Zolgensma обозначение PRIME (PRIority MEdicines), и решение о одобрении маркетинга ожидается в середине 2019 года. Регуляторы в Японии также придавали ей статус приоритета SAKIGAKE, и ожидается, что в начале 2019 года будет принято решение об утверждении. Эти структуры эквивалент Европы и Японии в отношении определения прорывной терапии FDA.
Приложения Zolgensma в значительной степени подтверждаются данными, полученными в ходе исследования фазы 1 (NCT02122952), в котором оценивалась безопасность и эффективность одной внутривенной дозы Zolgensma у 15 пациентов с типом 1-го типа SMA, симптомы которых были очевидны до того, как им было 6 месяцев.
SMA тип 1 является наиболее частым и тяжелым заболеванием, с симптомами, появляющимися при рождении или в первые несколько месяцев жизни. Эти дети не могут поднимать головы, сидеть вертикально без посторонней помощи или дышать, кашлять или глотать нормально.
Были протестированы две дозы IV — более высокая предлагаемая терапевтическая доза 2.0E14 vg/kg у 12 пациентов и более низкая 6,7E13 vg/kg в три раза. Все 15 обработанных младенцев, как малыши, продемонстрировали преимущества выживания и сохранение моторной функции через 24 месяца после лечения, что контрастирует с естественной историей SMA с 8% безрецидивной выживаемости через 20 месяцев.
Улучшение двигательных функций наблюдалось у 12 пациентов, получавшим препарат в более высокой дозе — оценивалось по максимальным баллам CHOP-INTEND. Статистически значимые улучшения зафиксированы уже через один-три месяца после инъекции. В течение 24-месячного периода исследования поддерживались коэффициенты усиления двигательной функции. Явные улучшения наблюдались у 11 детей, которые могли контролировать свои головы и удерживать их в течение трех или более секунд и сидеть без поддержки более пяти секунд. Девять могут сидеть без посторонней помощи более 30 секунд. Большинство из них самостоятельно смогли есть пережёвывать и глотать пищу.
Не требуется постоянная вентиляция. Среди 10 пациентов с более высокой дозой, не зависящих от ежедневной неинвазивной вентиляции (NIV) в начале исследования, семь все еще не использовали ежедневный NIV через 24 месяца после лечения.
Наиболее часто наблюдаемым побочным явлением были повышенные ферменты печени, сообщает Novartis.
Исследования продолжаются и охватывают детей до 15 лет не входящих в основную группу наблюдения. У двоих детей, появилась способность стоять, еще двое сидят без помощи более 30 секунд. Один из этих пациентов, получивший инъекцию четыре года назад, «готовится пойти в дошкольное учреждение» и готов к «полностью недееспособной жизни» , сказал Леннон в ноябре обновлении R & D .
Ранние результаты проведенного исследования фазы 3 STR1VE (NCT03306277) у детей 1-го типа моложе 6 месяцев показывают улучшенную способность к движению, а также отсутствие необходимости в респираторной или пищевой поддержке.
Более взрослые пациенты и лица с SMA типами 2-3, могут быть в центре внимания будущих исследований. Недавно было заявлено , что исследование фазы 1 в SMA типа 2 , названное STRONG (NCT03381729), было полностью одобрено и зарегистрировано , результаты исследования ожидаются в мае. STRONG будет оценивать безопасность и переносимость двух доз, вводимых в виде одной интратекальной инъекции (спинного мозга), Zolgensma у детей до 5 лет, которые могут сидеть, но не могут стоять или ходить.
Ожидается, что отдельное испытание, получившее название REACH, начнется в 2019 году и будет включать пациентов 1-3 типа до 18 лет, которые не могут участвовать в других исследованиях компании.
Zolgensma может стать второй терапией для SMA, если она получит одобрение. Спинраза в настоящее время является первым и единственным (одобренным FDA в декабре 2016 года) лекарством для пациентов с 1-3 типами.
Четырехбуквенный суффикс для соединения, который составляет Zolgensma — onasemnogene abeparvovec-xxxx, еще не добавлен, отмечает Новартис в своем выпуске.
Перевод В. Михальченков для NND
