Zolgensma препарат от спинальной мышечной атрофии (SMA)

Novartis объявила, что представит 53 реферата своего эксклюзивного портфолио и направления неврологических исследований на следующем заседании 71-й Американской академии неврологии (AAN) с 4 по 10 мая в Филадельфии. Фармацевтическая компания работает над исследованием методов лечения неврологических заболеваний, таких как мышечная атрофия позвоночника (SMA), рассеянный склероз (MS) и мигрень. 

«Наше присутствие в AAN в этом году является свидетельством того, как мы переосмысливаем лекарство от широкого спектра неврологических заболеваний для многих пациентов всех возрастов», — сказал Дэнни Бар-Зохар, глобальный директор по развитию нейронаук в Novartis Pharmaceuticals. «Нет ничего более полезного, чем объединение передовых научных разработок, самых передовых алгоритмов и технологий с неослабевающими амбициями по созданию решений, которые изменяют жизнь нуждающихся людей».

Спинальная мышечная атрофия (SMA)

Четыре новые научные рефераты, охватывающие программу клинической разработки генной терапии в исследованиях Zolgensma (onasemnogene abeparvovec-xioi; AVXS-101), показывают положительные результаты в лечении SMA.Промежуточные анализы, представленные впервые в первом этапе сильного исследования, показывают обнадеживающие результаты при интратекальном высвобождении у пациентов с СМА типа 2. В свою очередь, исследование III фазы STR1VE показывает, что препарат демонстрирует улучшение выживаемости и функции. двигатель. С другой стороны, предварительные данные исследования III фазы SPR1NT показывают значительное улучшение двигательной функции у пациентов с бессимптомной СМА.

Аналогичным образом, продолжающееся долгосрочное последующее исследование исследования фазы 1 START не показывает снижения двигательных достижений, достигнутых у пациентов с SMA типа 1. Три фармакоэкономических исследования показывают улучшение выживаемости и достижений, достигнутых с помощью Zolgensma. Наконец, они представят новые данные, которые подтверждают возможное использование легкой цепи нейрофиламента сыворотки в качестве биомаркера для активности заболевания AME типа 1 и ответа на терапию бранапламом (LMI070), модулятором сплайсинга РНК, вводимым перорально. раз в неделю.

AveXis, компания Novartis, объявила, что промежуточные данные из ее фазы 3 исследования STR1VE Zolgensma ® (onasemnogene abeparvovec-xioi; AVXS-101) [1] при спинальной мышечной атрофии (SMA) типа 1 показали длительную выживаемость без событий, раннее и быстрое увеличение показателей CHOP-INTEND и значительное достижение вехи по сравнению с необработанным естественным анамнезом, что согласуется с данными из основного исследования фазы 1 START. Данные первого индивидуального клинического исследования биораспределения в STR1VE показали, что Золгенсма успешно трансдуцировала намеченные мишени в центральной нервной системе (ЦНС) и обеспечила широкую экспрессию SMN, сравнимую с тканью от незатронутого индивидуума. Представленные дополнительные данные показали, что 95 процентов пациентов, прошедших скрининг в рамках программы клинического развития Zolgensma и Программы управляемого доступа, не были исключены из лечения из-за повышенного титра антител AAV9, превышающего 1:50. Эти данные были представлены сегодня на Клинической и научной конференции Ассоциации мышечной дистрофии (MDA) 2019 года в Орландо, штат Флорида.

«Эти данные STR1VE подтверждают то, что было замечено в главном исследовании START фазы 1, включая тенденции к длительному выживанию и достижению основных этапов, никогда не встречавшихся в естественной истории неизлечимого ранее заболевания», — сказала Ольга Сантьяго, доктор медицинских наук, главный врач AveXis.«Учитывая то, что совокупность пациентов и исходные характеристики близко совпадают с результатами исследования START, эти данные основываются на доказательствах, подтверждающих использование Zolgensma для SMA типа 1».

Данные промежуточного этапа 3 STR1VE по состоянию на 27 сентября 2018 г.

STR1VE — это продолжающееся открытое одноцентровое однодозовое многоцентровое исследование, предназначенное для оценки эффективности и безопасности одноразовой внутривенной инфузии золгенсма у пациентов с СМА типа 1, которым менее шести месяцев. возраст во время генной терапии. Исследование было разработано для охвата как можно более широкой популяции пациентов с SMA типа 1 с одной или двумя копиями резервного гена SMN2, которые имеют делецию биаллельного гена SMN1 или точечные мутации. Эти критерии хорошо соответствуют популяции пациентов, которые были включены в основную фазу 1-го испытания START, и в то же время потенциально могут обеспечить лечение некоторых из более редких субпопуляций на исследовательской основе. STR1VE планируется завершить в 2020 году.

По состоянию на 27 сентября 2018 года 21 из 22 (95 процентов) пациентов были живы и не имели событий. [2] Средний возраст составлял 9,5 месяцев, причем 6 из 7 (86 процентов) пациентов, которые могли достигнуть возраста 10,5 месяцев или старше, выжили без событий. Необработанный естественный анамнез указывает на то, что 50 процентов детей с СМА типа 1 не выживут или им потребуется постоянная вентиляция к тому времени, когда они достигнут 10,5 месяцев [3].

Оценка детской нервно-мышечной недостаточности в детской больнице Филадельфии (CHOP-INTEND) увеличилась в среднем на 7,0 балла через месяц после переноса гена и на 11,8 балла через три месяца после переноса гена, что отражает улучшение двигательной функции по сравнению с исходным уровнем. Эти данные аналогичны достижению CHOP-INTEND в предлагаемой когорте терапевтических доз (группа 2) в основном исследовании START, которое продемонстрировало среднее увеличение на 9,8 и 15,4 пункта в те же моменты времени, соответственно. Раннее повышение CHOP-INTEND, по-видимому, связано с возможным достижением вехи.

Предварительные оценки пациентов, получавших Zolgensma, показали достижение моторных вех, включая трех пациентов, которые могли сидеть без поддержки в течение не менее 30 секунд по состоянию на 27 сентября 2018 года (в среднем 9,4 месяцев), увеличившись до восьми пациентов, которые могли достичь того же этапа по состоянию на 31 декабря 2018 года (средний возраст 12,5 месяцев).

Bayley-III, Шкалы развития младенцев и малышей Бейли, т.3; SMA1, спинальная мышечная атрофия типа 1. 

Наблюдения за безопасностью сравнимы с наблюдениями, которые наблюдались в первом исследовании START фазы 1. Неблагоприятные события, представляющие особый интерес, в том числе повышение уровня трансаминаз, снижение количества тромбоцитов и тромбоцитопения, были временными и не вызывали каких-либо отдаленных последствий. Один пациент умер от дыхательной недостаточности, которая, по мнению исследователя и независимого комитета по мониторингу безопасности данных, не связана с лечением. У этого пациента было продемонстрировано значительное улучшение моторики с увеличением CHOP-INTEND на 27 пунктов по сравнению с исходным уровнем через пять месяцев после вливания.

AveXis благодарен мужественным пациентам и их семьям, которые участвуют в наших исследованиях, что позволяет нам продолжать наши усилия, направленные на то, чтобы внести существенный вклад в жизнь пациентов с редкими генетическими заболеваниями.

Биораспределение Zolgensma

Первый в людях анализ тканей от умершего пациента показал, что Zolgensma успешно трансдуцировал ткани ЦНС, включая двигательные нейроны головного и спинного мозга, и показал широко распространенную экспрессию SMN, сравнимую с тканью от незатронутого человека и четко отличимую от необработанного пациента SMA. образцы.

Оценка биораспределения белка, мРНК и SMN трансгенной ДНК Zolgensma была оценена путем окрашивания ddPCR TM, RT-PCR и иммуногистохимического окрашивания белка SMN, соответственно. Результаты этих анализов последовательно продемонстрировали, что векторные геномы Zolgensma, транскрипты РНК и белок SMN были широко распространены и обнаружены во всех тестируемых органах. Векторные геномы Zolgensma на диплоидный геном были обнаружены в шейном, грудном, поясничном и крестцовом отделах. Соответственно, в каждой из этих областей спинного мозга белок SMN экспрессировался в спинномозговых двигательных нейронах на уровнях, аналогичных тканям не-SMA типа 1. Экспрессия белка SMN была также обнаружена в корковых и подкорковых областях моторной коры и продолговатого мозга. Как ткани Zolgensma, так и не относящиеся к SMA типа 1 были четко отличны от тканей необработанных пациентов с SMA типа 1.

Анализ маркера двигательных нейронов холинацетилтрансферазы (ChAT) показал, что двигательные нейроны были в изобилии и имели нормальный размер и форму в ткани пациента, получавшей Zolgensma. Напротив, окрашивание двигательных нейронов ChAT в необработанной ткани пациента SMA типа 1 было редким, что свидетельствует о том, что двигательные нейроны были больны и / или умирали.

Эти данные человека подтверждают механизм действия, первоначально идентифицированный в неклинических исследованиях, не связанных с человеком, на моделях мышей и приматов, не являющихся человеком, что однократное внутривенное введение Zolgensma способно восстановить экспрессию SMN в двигательных нейронах, в которых отсутствует функциональный ген SMN1, тем самым устраняя причину SMA.

Данные антитела AAV9

Zolgensma представляет функциональную копию гена SMN с использованием аденоассоциированного вирусного вектора 9 (AAV9). AAV9 является распространенным вирусом, который, как известно, не вызывает заболевания у людей, и у детей младшего возраста распространенность антител против AAV низкая, что снижает вероятность иммунологической реакции на вектор AAV9 [4], [5], [6].

Приблизительно пять процентов пациентов (9/177) в возрасте до пяти лет, которые прошли скрининг на золгенсму, были исключены из лечения в рамках программы клинической разработки (включая внутривенное и интратекальное введение) и программы управляемого доступа из-за повышенных титров антител AAV9, превышающих 1:50. На сегодняшний день более 150 пациентов получили Zolgensma.

О Золгенсма 

Zolgensma ® (onasemnogene abeparvovec-xioi; AVXS-101) — это исследовательская генная терапия, которая в настоящее время разрабатывается как одноразовая инфузия для SMA типа 1. Zolgensma предназначена для устранения моногенной первопричины SMA и предотвращения дальнейшей дегенерации мышц путем обеспечения копия человеческого гена SMN для остановки прогрессирования заболевания за счет быстрой и устойчивой экспрессии белка SMN. Zolgensma представляет собой первую в патентованной платформе для лечения редких моногенных заболеваний с помощью генной терапии. В декабре FDA приняло заявление о выдаче лицензии на биологические препараты компании Zolgensma для пациентов с СМА типа 1. Препарат ранее получил обозначение Breakthrough Therapy и получил одобрение FDA на приоритетное рассмотрение, а в мае 2019 года ожидается принятие нормативных мер. Кроме того, ожидается, что препарат будет одобрен в Японии и Европейском союзе в конце этого года.

О Спинальной Мышечной Атрофии (SMA)

SMA является тяжелым нервно-мышечным заболеванием, характеризующимся потерей двигательных нейронов, что приводит к прогрессирующей мышечной слабости и параличу. SMA вызван генетическим дефектом в гене SMN1, который кодирует SMN, белок, необходимый для выживания моторных нейронов. Заболеваемость SMA составляет приблизительно один из 10000 живорождений и является основной генетической причиной младенческой смертности. Наиболее тяжелой формой SMA является Тип 1, летальное генетическое заболевание, характеризующееся быстрой потерей двигательных нейронов и связанным с этим ухудшением мышц, что приводит к летальному исходу или необходимости постоянной вентиляционной поддержки к 24 месяцам для более чем 90 процентов пациентов.

О AveXis

AveXis, компания Novartis, занимается разработкой и коммерциализацией новых методов лечения пациентов, страдающих от редких и угрожающих жизни неврологических генетических заболеваний. Наш первоначальный продукт-препарат, Zolgensma, является патентованной генной терапией, которая в настоящее время разрабатывается для лечения атрофии мышц позвоночника или SMA. В дополнение к разработке Zolgensma для лечения SMA, AveXis также планирует разработать другие новые методы лечения редких неврологических заболеваний, включая синдром Ретта и генетическую форму бокового амиотрофического склероза, вызванного мутациями в гене супероксиддисмутазы 1 ( SOD1 ). Для получения дополнительной информации, пожалуйста, посетите www.avexis.com .

О Новартис

Novartis переосмысливает медицину, чтобы улучшить и продлить жизнь людей. Как ведущая мировая фармацевтическая компания, мы используем инновационные научные и цифровые технологии для создания преобразующих методов лечения в областях, где есть серьезные медицинские потребности. В нашем стремлении найти новые лекарства мы неизменно занимаем место среди ведущих мировых компаний, инвестирующих в исследования и разработки. Продукты Novartis охватывают более 750 миллионов человек во всем мире, и мы находим инновационные способы расширения доступа к нашим новейшим методам лечения. Около 105 000 человек более 140 национальностей работают в Novartis по всему миру. Узнайте больше на www.novartis.com .

[1] Торговая марка Zolgensma ® (onasemnogene abeparvovec-xioi) была предварительно одобрена FDA для исследовательского продукта AVXS-101, но сам продукт не получил разрешения на продажу или одобрения BLA от каких-либо регулирующих органов. 
[2] Событие определяется как смерть или, по крайней мере, 16 часов в день необходимой вентиляционной поддержки для дыхания в течение 14 дней подряд при отсутствии острых обратимых заболеваний или периоперационных изменений.

http://thepharmadata.com