Нусинерсен — антисмысловой олигонуклеотид, который способствует увеличению белка выживаемости двигательных нейронов (SMN) — является одобренным препаратом для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА). В исследовании мы использовали спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для изучения дополнительного метаболического эффекта Нусинерсена в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) пациентов со СМА с разной степенью тяжести заболевания.
Изменение метаболизма аминокислот является общим знаменателем биохимических изменений, вызванных Нусинерсеном, с отчетливыми последующими метаболическими эффектами в зависимости от тяжести заболевания. У пациентов с тяжелым течением СМА1 Нусинерсен стимулирует энергетический метаболизм глюкозы. У пациентов с формой СМА2 эффекты Нусинерсена также связаны с энергетическим гомеостазом, но включают биосинтез кетоновых тел и жирных кислот. У более легких пациентов со СМА-3 Нусинерсен главным образом модулирует метаболизм аминокислот. Более того, Нусинерсен изменяет метаболит спинномозговой жидкости более тяжелой клинической группы в сторону профиля не получавших терапию пациентов со СМА с более легким течением заболевания.
Эти результаты показывают характерные для тяжести заболевания нейрометаболические сигнатуры лечения Нусинерсеном, что свидетельствует об избирательной модуляции метаболизма периферических органов с помощью этой терапии, направленной на ЦНС, у пациентов с тяжелой СМА.
Эта статья (от исследователей из Италии и Колумбийского университета в Нью-Йорке) показывает влияние Нусинерсена на метаболизм, который отличается для каждого типа СМА (например, 1, 2, 3):
Наши выводы являются первым доказательством общесистемным изменением метаболизма периферических органов, вызванной интратекальным введением Нусинерсена и CNS-специфической регуляции СМН.
— У пациентов СМА1 эта возможность поддерживается стимуляцией биохимических путей Нусинерсена, например глюкозо-аланиновый цикл, непосредственно связанный с работой печени и мышц [5264].
— Аналогичным образом, модуляция метаболизма кетона и биосинтеза жирных кислот у пациентов СМА предполагает активность печени, скелетной мышцы и жировой ткани [6165].
— Кроме того, увеличение переработки аммиака у пациентов СМАЗ предполагает нусинерсен-зависимую модуляцию Функции печени [65].
«Общесистемный метаболический дисбаланс и дисфункция нескольких периферических органов» задокументированы на мышиных моделях заболевания и у больных СМА [56,66]. »
Наши результаты соответствуют сценарию, при котором Нусинерсен-терапия модулирует периферический метаболизм у пациентов СМА путем активизации метаболических регуляторов с функциональным взаимодействием ЦНС и периферических органов.
«Наш анализ СSF на основе NMR после лечения Нусинерсена показывает значительное влияние на метаболизм аминокислот, а также потенциальный риск вызывать вредный дефицит этих жизненно важных биомолекул, особенно у тяжелых пациентов СМА, где метаболизм ускорение потребления необходимых аминокислот для подпитывания биоэнергетических путей наиболее очевиден. Поэтому мы предлагаем, подбирать добавку специфических аминокислот, для укрепления терапевтического эффекта Нусинерсена и противодействия вредным эффектам потенциально истощающих существенные или условные аминокислоты у пациентов со СМА.»
“В заключение, наши выводы подчеркивают замечательное воздействие Нусинерсена -регулирование различных биохимических процессов у разных типов пациентов со СМА. Более того, модуляция метаболизма аминокислот и глубокая стимуляция биоэнергетических путей предполагают, что эта терапия, направленная на ЦНС, способствует функциональному взаимодействию на метаболизм мышц и периферических органов у пациента.»
