MDA 2025: Генная терапия SMA «трансформационная», по мнению руководителя Novartis. Более 95% диагностированных детей в настоящее время лечатся Zolgensma, согласно маркетологу. Прошло почти шесть лет с тех пор, как в США была впервые одобрена одноразовая генная терапия Zolgensma (оназемноген абепаровекопс-сиоио) для лечения маленьких детей с спинальной мышечной атрофией (СМА).
Теперь более 95% детей с диагнозом СМА лечатся Zolgensma, по словам Даниэля Гранта, вице-президента и руководителя глобальной программы в Novartis, компании, которая продает терапию. С момента одобрения в США в мае 2019 года генная терапия SMA была одобрена более чем в 50 странах, согласно Novartis.
Zolgensma одобрена только для маленьких детей, но Novartis также работает над разработкой генной терапии для детей старшего возраста и взрослых с СМА.
«Это действительно трансформация», — сказал Грант в интервью SMA News Today на клинической и научной конференции MDA в 2015 году.
СМА в основном вызвана мутациями в гене SMN1. Zolgensma работает, чтобы доставить здоровую версию этого гена в клетки организма. В США использование генной терапии одобрено для детей младше 2 лет; конкретные показания различаются в других регионах.
«Сейчас мы лечили более 4,000 пациентов по всему миру с помощью Zolgensma», — сказал Грант.
Novartis разрабатывает генную терапию OAV101 для пожилых пациентов с СМА
Данные клинических испытаний и реальных исследований последовательно показывают, что Zolgensma и другие методы лечения, модифицирующие болезнь, как правило, имеют наиболее драматические эффекты, когда их дают как можно раньше. С появлением этих методов лечения наблюдается растущий толчок к тому, чтобы предложить скрининг новорожденных, где все дети тестируются на СМА вскоре после рождения.
Скрининг новорожденных на СМА в настоящее время является стандартным во всех 50 штатах США и в некоторых других странах. При скрининге новорожденных дети могут получать лечение, прежде чем они начнут испытывать какие-либо симптомы заболевания.
В клиническом исследовании SPR1NT (NCT03505999) 29 младенцев, у которых был диагностирован СМА с помощью генетического тестирования, лечились Zolgensma до появления симптомов заболевания. Эти дети в настоящее время наблюдаются в рамках долгосрочного исследования под названием LT-002 (NCT04042025). Согласно предыдущим отчетам, все эти дети смогли ходить и достигают новых вех двигателя.
В более раннем исследовании Zolgensma, называемом START (NCT02122952), были включены дети, которые уже начали испытывать симптомы. Эти дети в настоящее время наблюдаются в отдельном долгосрочном исследовании LT-001 (NCT03421977).
Моторные результаты для этих детей были немного менее драматичными — 2 из 10, получивших терапевтическую дозу Zolgensma, способную ходить без посторонней помощи, но последние данные показали, что пациенты, которые достигли двигательных вех в начале исследования START, поддерживали их в течение десятилетия наблюдения.
Хотя он отметил, что это трудно обобщить, Грант сказал, что взятие данных из этих двух исследований в совокупности указывает на то, что современное поколение пациентов с СМА, большинство из которых диагностированы с помощью скрининга новорожденных и получают генную терапию до появления симптомов, может ожидать значительных долгосрочных преимуществ от лечения.
«Как сообщество, мы должны возлагать на этих пациентов очень большие надежды», — сказал он.
[OAV101] — это препарат, который был разработан для пациентов, которые пропустили Zolgensma, потому что они были слишком старыми в то время, когда Zolgensma была одобрена для лечения. Мы хотим сделать генную заместительную терапию вариантом для всех пациентов с СМА.
В настоящее время Novartis также разрабатывает OAV101, генную терапию, которая содержит тот же агент, что и Zolgensma, для пациентов 2 лет и старше. Компания планирует подать заявки на одобрение OAV101 в первой половине этого года, сказал Грант.
«[OAV101] — это препарат, который был разработан для пациентов, которые пропустили Zolgensma, потому что они были слишком старыми в то время, когда Zolgensma была одобрена для лечения», — сказал Грант. «Нам нравится думать о них как о последнем поколении пациентов, которым приходится проходить через раннее детство без замены генов».
Грант добавил: «Наша миссия с этой программой заключалась в том, что мы хотим сделать генозаместительную терапию вариантом для всех пациентов с СМА».
Exec говорит, что результаты OAV101 «значимы для всего населения» в SMA
Zolgensma вводится путем инфузии в кровоток в дозе, определяемой весом пациента. Напротив, OAV101 вводят интратекалом — путем инъекции в спинномозговой канал, который обычно делается под анестезией — в плоской дозе. Плоское дозирование возможно с OAV101, сказал Грант, потому что количество жидкости в спинном мозге остается относительно постоянным у людей в возрасте 2 лет и старше. И Zolgensma, и OAV101 в основном оказывают свое действие, доставляя здоровую копию гена SMN1 в клетки в спинном мозге.
«Нет пациента, который должен жить без рабочей копии SMN1SMN1», — сказал Грант.
Дэниел Грант, доктор философии, является вице-президентом и руководителем глобальной программы в Novartis. (Фото: Келли Бенн)
OAV101 был протестирован в двух клинических испытаниях фазы 3: STEER (NCT05089656) и STRENGTH (NCT05386680). В обоих исследованиях участвовали дети с СМА в возрасте от 2 до 17 лет. Этот возрастной диапазон был выбран в основном по логистическим причинам, по словам Гранта, чтобы свести к минимуму изменчивость данных и обеспечить, чтобы исследование могло быть проведено в педиатрических центрах.
Грант, однако, сказал, что он считает, что результаты этих исследований «значимы для всего населения [старше], чем 2».
STEER зарегистрировал детей с СМА, которые никогда не получали лечения, модифицирующего болезнь. Участники были случайным образом назначены на лечение OAV101 или фиктивной процедурой, а затем наблюдались в течение года. Это исследование было разработано, чтобы «точный понимание и анализ эффекта лечения», — сказал Грант.
Основная цель исследования состояла в том, чтобы оценить влияние лечения на расширенные баллы Hammersmith Functional Motor Scale (HFMSE) — стандартный тест, используемый для оценки двигательной функции у людей со СМА. HMFSE оценивает, могут ли пациенты выполнять ряд движений, таких как повышение руки через плечо или вставание. Если пациенты могут сделать движение полностью, они получают два очка, в то время как способность выполнять движение частично оценивается как одно очко.
«Причина, по которой мы используем эти составные оценки, заключается в том, что увеличение общей функции может выглядеть очень по-разному для разных пациентов», — сказал Грант. «Для одного пациента он может стоять независимо, а не с поддержкой. С другим пациентом это может быть просто улучшение их силы и способность выполнять задачи с их верхними конечностями».
В целом, «несмотря на все различия в том, как это выглядит, мы знаем, что для пациентов действительно важно сохранять и получать двигательную функцию», — сказал Грант.
Novartis тестирует OAV101 как на лечившихся, так и на наивен для лечения пациентов
Результаты STEER показали, что у пациентов, получавших OAV101, наблюдалось среднее улучшение HFMSE на 2,39 балла. Это по сравнению с улучшением на 0,51 балла у тех, кто получил фиктивную процедуру. По словам Гранта, учитывая, что одно завершенное движение оценивается как два балла, улучшение, наблюдаемое у пациентов, получавших OAV101, «является где-то к северу от полного продукта», полученного» на HFMSE.
Подгрупповые анализы пациентов в возрасте старше 5 лет — чуть менее половины всех участников STEER — показали аналогичное влияние на HFMSE, как и в общей популяции.
«Это действительно важно, потому что … это пациенты, которые либо не лечатся, либо зависят от хронической терапии», — сказал Грант, добавив, что в реальном мире эта пожилая популяция является группой, «для которой генная заместительная терапия, как мы думаем, является важным вариантом лечения в будущем».
В то время как STEER регистрировал пациентов, которые никогда не получали лечения СМА, STRENGTH включал людей, ранее лечившихся с помощью Spinraza (nusinersen) или Evrysdi (risdiplam). Было также доказано, что эти методы лечения замедляют прогрессирование СМА. Однако, в отличие от Zolgensma и OAV101, которые являются одноразовой генной терапией, Spinraza и Evrysdi необходимо принимать регулярно на протяжении всей жизни пациента, чтобы поддерживать эффект. Основной целью STRENGTH была оценка безопасности OAV101 у пациентов, которые проходили другие методы лечения.
«Если мы посмотрим на пациентов с СМА, живущих в США и во всем мире, большинство из этих пациентов, многие из них уже находятся на лечении [Spinraza или Evrysdi]. И поэтому мы знаем, что для того, чтобы сделать данные актуальными, нам также необходимо было изучить лечение в популяции пациентов, которые ранее лечились», — сказал Грант.
В СИЛЫ, оценки по измерениям HFMSE и других двигательных функций практически не изменились в течение года после лечения OAV101. Основываясь на этих данных, «мы ожидаем, что пациенты, которые принимают решение перейти от [Spinraza или Evrysdi] к одноразовой замене гена, должны иметь возможность поддерживать свою двигательную функцию», — сказал Грант.
Профиль безопасности OAV101 был последовательным как в STEER, так и в ПРОЧНОСТИ.
«Мы считаем, что сопоставление данных от наивных и опытных пациентов, получающих лечение, ставит нас в хорошее место для информирования об использовании [OAV101] в случае одобрения», — сказал Грант.
Примечание: Команда SMA News Today обеспечивает прямую трансляцию клинической и научной конференции MDA 2025 года в Далласе. Приходите посмотреть последние истории с конференции.
