Учёные усовершенствовали терапию мышечной дистрофии: новый прорыв в доставке лекарств к сердцу.
Профессор Тошихуми Ёкота и его команда выявили пептид, значительно усиливающий эффективность лечения дистрофии Дюшенна у мышей — особенно в тканях сердца. Это может стать основой для новых препаратов при Дюшенне и других нейромышечных заболеваниях.
Всего несколько лет назад появилась первая генетическая терапия для самой распространённой формы мышечной дистрофии — дистрофии Дюшенна (DMD). Уже сегодня исследователи из Университета Альберты работают над её улучшением, чтобы расширить доступ к лечению и, что особенно важно, защитить сердце — один из главных «слабых» органов при этом заболевании.
В недавно опубликованном в журнале Nature Communications исследовании профессор медицинской генетики Тошихуми Ёкота (Toshifumi Yokota) и его команда представили новый подход: они разработали человеческий пептид — крошечную белковую молекулу, — которая помогает доставлять терапевтические вещества в клетки сердечной мышцы, где ранее они почти не проникали.
«На сегодняшний день только около 30% пациентов могут получать этот тип терапии, а её эффективность в отношении сердца крайне ограничена. Наша цель — расширить круг пациентов и значительно усилить защитное действие на сердечную мышцу», — говорит Ёкота, занимающий кафедру исследований мышечной дистрофии, учреждённую фондами Friends of Garrett Cumming и Muscular Dystrophy Canada.
Почему сердце — главная проблема при дистрофии Дюшенна?
Дистрофия Дюшенна вызвана мутациями в самом крупном гене человека — дистрофине, который содержит 79 экзонов. Даже потеря одного экзона делает невозможным синтез полноценного белка дистрофина, необходимого для поддержания структуры и функции мышечных волокон. Без него мышцы постепенно разрушаются.
Хотя излечения пока нет, с 2020 года применяются препараты на основе антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) — своеобразных «молекулярных заплаток», которые позволяют клеткам «перепрыгивать» через повреждённый экзон. Один из таких препаратов — вилторарсен — был одобрен благодаря исследованиям лаборатории Ёкоты.
Однако у этих терапий есть серьёзное ограничение: они хорошо работают в скелетных мышцах, но почти не проникают в сердечную мышцу. Причина проста: кардиомиоциты (клетки сердца) меньше по размеру и имеют менее проницаемую мембрану, чем волокна скелетных мышц.
«Более чем у 50% пациентов с DMD смерть наступает из-за сердечной недостаточности. На сегодня не существует эффективных методов восстановления функции сердца при мышечной дистрофии. Это — один из главных вызовов в нашей области», — подчёркивает Ёкота.
Прорыв: пептид DG9 доставляет лекарство в сердце
В новом исследовании команда использовала пептид DG9, разработанный в сотрудничестве с химиком из Университета Орегона Хонг Маултоном (Hong Moulton). Этот пептид был присоединён к морфолино — ДНК-подобной молекуле, направленной на пропуск экзона 44.
После введения мышам с моделью DMD комбинированный препарат не только восстановил функцию скелетных мышц, но и полностью восстановил работу сердца.
«Мы наблюдали поразительный эффект: не только скелетные мышцы, но и сердце показали значительное улучшение. Это первый случай, когда мы видим реальное восстановление кардиальной функции при помощи терапии пропуска экзонов», — отмечает Ёкота.
В оценке сердечного воздействия ключевую роль сыграл доктор Гэвин Оудит (Gavin Oudit), специалист по сердечно-сосудистым заболеваниям из Университета Альберты, который провёл детальный анализ функции миокарда у животных.
Что дальше? От мышей к людям
Исследователи подчёркивают: до клинических испытаний на людях — ещё 3–4 года. Процесс разработки, тестирования и сертификации новых терапий очень дорог и требует тщательной проверки. Однако потенциал подхода выходит за рамки DMD. Метод может быть применён и при других нейромышечных заболеваниях, где важна модуляция сплайсинга — как пропуск, так и включение экзонов. Ёкота мечтает о будущем, где будут создаваться индивидуализированные антисмысловые препараты даже для мутаций, встречающихся у одного-двух пациентов в мире.
«Моя работа впервые показала эффективность пропуска экзонов в тяжёлой модели DMD. Это привело к клиническим испытаниям и одобрению FDA. Весь процесс занял более 10 лет. Я бесконечно благодарен пациентским сообществам — они не только финансируют исследования, но и поддерживают нас терпением и реалистичным пониманием сроков», — делится учёный.
Тошихуми Ёкота и Гэвин Оудит являются членами Института исследований здоровья женщин и детей (Women and Children’s Health Research Institute) при Университете Альберты.
