Методы лечения спинальной мышечной атрофии

Современные и исследуемые методы лечения спинальной мышечной атрофии

Введение

Спинальная мышечная атрофия (СМА) представляет собой прогрессирующее нейромышечное заболевание, в основе которого лежит дегенерация альфа-мотонейронов, расположенных в спинном мозге и стволе головного мозга. Эта дегенерация приводит к нарастающей мышечной слабости и атрофии. Генетической причиной СМА являются мутации или делеции в гене SMN1 (survival motor neuron 1), который находится на хромосоме 5q13. Этот ген отвечает за продукцию белка SMN, необходимого для нормального функционирования и выживания мотонейронов. У человека существует гомологичный ген, SMN2, который также кодирует белок SMN. Однако из-за особенностей альтернативного сплайсинга ген SMN2 производит лишь небольшое количество полноразмерного и функционального белка SMN. Тяжесть заболевания при СМА во многом определяется количеством копий гена SMN2 у пациента: большее число копий обычно коррелирует с более легким течением болезни. Понимание этой генетической основы, особенно ключевой роли генов SMN1 и SMN2, имеет решающее значение для разработки эффективных терапевтических вмешательств, направленных либо на восстановление функции SMN1, либо на увеличение продукции белка SMN за счет модуляции гена SMN2.

До появления современных методов лечения СМА считалась неизлечимым и часто фатальным заболеванием, особенно у младенцев и детей раннего возраста. Однако за последние годы произошел значительный прогресс в разработке и внедрении новых терапевтических подходов, которые кардинально изменили прогноз для пациентов с СМА. Ранняя диагностика и своевременное начало лечения играют ключевую роль в улучшении двигательных функций, повышении выживаемости и улучшении качества жизни пациентов. Этот прогресс в лечении СМА за последние годы привел к тому, что заболевание из быстро прогрессирующего и часто смертельного перешло в категорию хронических заболеваний, требующих постоянного медицинского наблюдения и лечения.

Целью данного отчета является предоставление исчерпывающей информации о современных методах лечения СМА, которые были одобрены регулирующими органами, а также обзор перспективных терапевтических стратегий, находящихся на различных стадиях клинических исследований. В отчете будут подробно рассмотрены механизмы действия, статус одобрения, ключевые результаты клинических испытаний и профили безопасности как уже существующих, так и находящихся в разработке методов лечения СМА.

Методы лечения спинальной мышечной атрофии

2. Существующие методы лечения СМА

В настоящее время существует несколько лекарственных препаратов, одобренных регулирующими органами, такими как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), для лечения спинальной мышечной атрофии. К этим препаратам относятся нусинерсен (Spinraza), абепарвовек (Zolgensma) и рисдиплам (Evrysdi).

2.1. Нусинерсен (Spinraza)

Нусинерсен является антисмысловым олигонуклеотидом (ASO), который был первым препаратом, одобренным для лечения СМА . Механизм его действия заключается в связывании с пре-мРНК гена SMN2. Это связывание приводит к модификации процесса сплайсинга, в результате чего увеличивается включение экзона 7 в зрелую мРНК. Включение экзона 7 необходимо для производства полноразмерного и функционального белка SMN.

Препарат вводится интратекально, то есть путем инъекции непосредственно в спинномозговой канал. Лечение нусинерсеном начинается с фазы насыщения, включающей несколько доз в течение первых двух месяцев, после чего поддерживающие дозы вводятся каждые четыре месяца.

Нусинерсен был одобрен FDA в декабре 2016 года и EMA в мае 2017 года для лечения СМА всех типов и у пациентов всех возрастных групп. Одобрение было основано на результатах ряда клинических испытаний. В частности, исследование ENDEAR, проведенное у младенцев с СМА 1 типа, показало значительное увеличение выживаемости и улучшение двигательных функций у пациентов, получавших нусинерсен, по сравнению с контрольной группой. Аналогичные результаты были получены в исследовании CHERISH у детей с СМА 2 типа. Кроме того, исследование NURTURE продемонстрировало эффективность нусинерсена у пресимптомных новорожденных с генетически подтвержденной СМА, предотвращая или задерживая развитие симптомов заболевания .

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с применением нусинерсена, являются инфекции нижних дыхательных путей, лихорадка, запор, головная боль, рвота, боль в спине и постпункционный синдром (головная боль, связанная с интратекальной процедурой). В редких случаях могут наблюдаться более серьезные побочные эффекты, такие как тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов) и коагулопатия (нарушение свертываемости крови), что может повысить риск кровотечений и нефротоксичности (повреждения почек).

Нусинерсен стал первым одобренным препаратом для лечения СМА и обладает обширной доказательной базой, подтверждающей его эффективность и безопасность как в клинических испытаниях, так и в реальной клинической практике. Однако следует отметить, что инвазивный способ введения препарата (интратекально) может быть затруднительным или невозможным для некоторых пациентов, например, при наличии выраженной деформации позвоночника, такой как сильный сколиоз.

2.2. Онасемноген абепарвовек (Zolgensma)

Онасемноген абепарвовек представляет собой генную терапию, разработанную для лечения СМА путем доставки функциональной копии гена SMN1 в клетки пациента. Доставка гена осуществляется с помощью аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9), который обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и достигать мотонейронов.

Препарат вводится однократно в виде внутривенной инфузии.

Онасемноген абепарвовек был одобрен FDA в мае 2019 года и EMA (условное одобрение) в мае 2020 года. Показания к применению различаются в зависимости от регулятора. FDA одобрило препарат для лечения педиатрических пациентов с СМА в возрасте до 2 лет с биаллельными мутациями в гене SMN1. EMA одобрило препарат для пациентов с 5q СМА с биаллельной мутацией в гене SMN1 и клиническим диагнозом СМА 1 типа, или для пациентов с 5q СМА с биаллельной мутацией в гене SMN1 и до 3 копий гена SMN2. Эффективность онасемноген абепарвовека была продемонстрирована в клинических испытаниях START и STR1VE, которые показали значительное улучшение выживаемости и достижение ключевых двигательных навыков у младенцев с СМА 1 типа .

Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с применением онасемноген абепарвовека, являются повышение уровня аминотрансфераз печени и рвота. Существует также риск развития более серьезных побочных эффектов, таких как гепатотоксичность (повреждение печени), тромботическая микроангиопатия (повреждение мелких кровеносных сосудов) и повышение уровня тропонина I (маркера повреждения сердечной мышцы).

Онасемноген абепарвовек представляет собой однократную генную терапию, которая может обеспечить длительную экспрессию белка SMN. Однако следует учитывать ограничения по возрасту и весу пациентов при применении этого метода лечения. Также сообщалось об опасениях, связанных с возможными манипуляциями с данными и задержками в предоставлении информации регулирующим органам.

2.3. Рисдиплам (Evrysdi)

Рисдиплам является малой молекулой, которая действует как модификатор сплайсинга гена SMN2. Он способствует включению экзона 7 в мРНК SMN2, что приводит к увеличению производства полноразмерного и функционального белка SMN как в центральной нервной системе, так и в периферических тканях.

Препарат принимается перорально один раз в день, в виде жидкости или таблетки. В феврале 2025 года FDA одобрило таблетированную форму рисдиплама, что обеспечивает дополнительное удобство применения.

Рисдиплам был одобрен FDA в августе 2020 года и EMA в марте 2021 года. FDA одобрило препарат для лечения СМА у пациентов в возрасте 2 месяцев и старше. EMA одобрило рисдиплам для лечения СМА 1, 2 и 3 типов у пациентов с количеством копий гена SMN2 до 4. Клинические испытания FIREFISH (у младенцев с СМА 1 типа) и SUNFISH (у пациентов с более поздним началом СМА) показали, что рисдиплам приводит к улучшению двигательных функций и повышению выживаемости. Исследование JEWELFISH изучало безопасность и переносимость рисдиплама у пациентов с СМА в возрасте от 6 месяцев до 60 лет, которые ранее получали другие препараты для лечения СМА.

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с применением рисдиплама, являются лихорадка, диарея и кожная сыпь. У младенцев также могут наблюдаться инфекции верхних и нижних дыхательных путей, запор, рвота и кашель.

Рисдиплам является первым пероральным препаратом, одобренным для лечения СМА, что значительно облегчает его применение по сравнению с инъекционными методами. Эффективность препарата была продемонстрирована у широкого спектра пациентов с различными типами СМА и в разных возрастных группах. Одобрение таблетированной формы препарата расширяет возможности его использования .

2.4. Сравнительный анализ одобренных методов лечения

Нусинерсен и Рисдиплам оба являются препаратами, которые модифицируют сплайсинг гена SMN2, что приводит к увеличению производства белка SMN. Однако они различаются по способу введения: нусинерсен вводится интратекально, а Рисдиплам принимается перорально. Кроме того, нусинерсен преимущественно воздействует на центральную нервную систему, в то время как Рисдиплам оказывает системное действие. Онасемноген абепарвовек, в отличие от них, представляет собой генную терапию, направленную на замену дефектного гена SMN1, и вводится однократно внутривенно.

Выбор конкретного метода лечения зависит от множества факторов, включая возраст пациента, тип и тяжесть СМА, наличие сопутствующих заболеваний, предпочтения пациента и его семьи, а также доступность того или иного препарата в конкретном регионе.

3. Исследуемые методы лечения СМА

Помимо одобренных методов лечения, в настоящее время ведется активная разработка новых терапевтических подходов к лечению спинальной мышечной атрофии. Ниже представлен обзор наиболее многообещающих исследуемых методов лечения, находящихся на различных стадиях клинических испытаний.

3.1. Апитегромаб (SRK-015)

Апитегромаб является исследуемым препаратом, представляющим собой полностью человеческое моноклональное антитело, которое ингибирует активацию миостатина. Миостатин – это белок, который является отрицательным регулятором роста скелетных мышц. Ингибирование миостатина с помощью апитегромаба направлено на сохранение мышечной массы и улучшение двигательной функции у пациентов с СМА.

Апитегромаб прошел фазу 2 клинического испытания TOPAZ, результаты которой показали улучшение двигательной функции у пациентов с СМА 2 и 3 типов. В настоящее время завершилась фаза 3 клинического испытания SAPPHIRE, которая также показала многообещающие результаты. В октябре 2024 года компания Scholar Rock объявила о достижении первичной конечной точки исследования SAPPHIRE, продемонстрировав статистически значимое и клинически значимое улучшение двигательной функции, измеренной по шкале HFMSE, у пациентов с СМА 2 и 3 типов, получающих стандартное лечение нусинерсеном или рисдипламом. В настоящее время продолжается открытое расширенное исследование фазы 3 ONYX, в котором оценивается долгосрочная безопасность и эффективность апитегромаба. Планируется подача заявок на одобрение апитегромаба в FDA и EMA в первом квартале 2025 года.

Переносимость апитегромаба в клинических испытаниях была хорошей, а профиль безопасности соответствовал данным, полученным на более ранних стадиях исследований. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, лихорадка и инфекции верхних дыхательных путей.

Апитегромаб представляет собой многообещающий терапевтический подход к лечению СМА, направленный на улучшение мышечной функции независимо от уровня белка SMN. Это может быть особенно полезно при использовании в комбинации с существующими препаратами, воздействующими на белок SMN. Положительные результаты фазы 3 SAPPHIRE приближают этот препарат к регистрации и потенциальному внедрению в клиническую практику.

3.2. Талдегробеп альфа

Талдегробеп альфа является исследуемым белком, разработанным для ингибирования функции миостатина с целью увеличения мышечной массы и силы у пациентов с СМА

Препарат прошел фазу 3 клинического испытания RESILIENT. Хотя в общей популяции пациентов исследование не достигло первичной конечной точки, были отмечены многообещающие результаты в определенных подгруппах. В исследовании RESILIENT наблюдались клинически значимые улучшения двигательной функции, измеренной по шкале MFM-32, во всех временных точках, однако статистически значимого различия с группой плацебо в общей популяции на 48 неделе лечения достигнуто не было. Тем не менее, анализ в подгруппах пациентов, например, у пациентов европеоидной расы с измеримым уровнем миостатина, показал многообещающие сигналы эффективности. Препарат хорошо переносился пациентами.

Переносимость талдегробепа альфа в клинических испытаниях была хорошей, и серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, не наблюдалось.

Несмотря на то, что исследование RESILIENT не достигло своей основной цели в общей популяции пациентов с СМА, результаты, полученные в определенных подгруппах, а также благоприятный профиль безопасности препарата позволяют предположить, что талдегробеп альфа может быть полезен для некоторых пациентов. Для определения оптимальных популяций пациентов и режимов лечения необходимы дальнейшие исследования.

3.3. GYM329 (RO7204239)

GYM329, также известный как RO7204239, является исследуемым антителом против миостатина, разработанным компанией Roche. Его механизм действия направлен на воздействие на скелетные мышцы с целью потенциального увеличения их размера и роста. GYM329 в настоящее время исследуется в комбинации с одобренным препаратом рисдиплам для лечения СМА.

3.3. GYM329 (RO7204239)

Данные о безопасности GYM329 в клинических испытаниях СМА пока ограничены и будут получены по мере дальнейшего проведения исследования MANATEE. Информация о побочных эффектах рисдиплама представлена в разделе 2.3.

GYM329 представляет собой еще один подход к улучшению мышечной функции при СМА путем ингибирования миостатина и исследуется в комбинации с уже одобренной терапией (рисдипламом). Результаты текущих исследований позволят оценить потенциал этой комбинированной терапевтической стратегии.

3.4. BIIB115

BIIB115 является исследуемым антисмысловым олигонуклеотидом (ASO), разработанным компанией Biogen. Подобно нусинерсену, BIIB115 направлен на увеличение производства белка SMN путем воздействия на ген SMN2. Предполагается, что BIIB115 может иметь потенциал для увеличения интервалов между дозами по сравнению с нусинерсеном.

В настоящее время проводится фаза 1 клинического испытания BIIB115 (NCT05575011) у здоровых взрослых добровольцев и у детей с СМА, которые ранее получали лечение онасемноген абепарвовеком. Целью этого исследования является оценка безопасности, переносимости и фармакокинетики препарата BIIB115. Предварительные результаты исследования пока отсутствуют.

Данные о безопасности BIIB115 в клинических испытаниях на данный момент ограничены. Учитывая его сходство с нусинерсеном, можно предположить, что профиль безопасности может быть аналогичным (см. раздел 2.1.5)

BIIB115 представляет собой потенциальную альтернативу нусинерсену, которая может обеспечить более редкое дозирование, что может привести к улучшению качества жизни пациентов. Текущее исследование фазы 1 направлено на подтверждение безопасности и фармакологических свойств этого препарата.

3.5. ANB-004

ANB-004 является генной терапией, разрабатываемой компанией Biocad. Механизм его действия заключается в восстановлении экспрессии гена SMN1 с использованием аденоассоциированного вирусного вектора AAV9

В настоящее время проводится фаза 1/2 клинического испытания ANB-004 под названием BLUEBELL (NCT05747261). Это открытое, несравнительное исследование, целью которого является оценка безопасности и эффективности ANB-004 у детей с СМА. Исследование BLUEBELL ведет набор пациентов в России, в медицинских центрах Москвы, Санкт-Петербурга и Екатеринбурга. Целью исследования является оценка безопасности, иммуногенности и эффективности однократного внутривенного введения ANB-004 в возрастающих дозах.

Ожидается, что профиль безопасности ANB-004 будет аналогичен профилю безопасности других генных терапий на основе AAV9. Важно отметить, что этот препарат не будет применяться у пациентов, которые ранее получали лечение препаратом Zolgensma

ANB-004 представляет собой еще одну исследуемую генную терапию, направленную на замену дефектного гена SMN1. Текущее исследование фазы 1/2 оценивает его потенциал у детей с СМА.

3.6. NMD670

NMD670 является новым перорально биодоступным ингибитором мышечного хлоридного канала ClC-1. Его механизм действия направлен на улучшение нервно-мышечной передачи и функции скелетных мышц.

В настоящее время проводится фаза 2 клинического испытания NMD670 под названием SYNAPSE-SMA (NCT05794139) у амбулаторных взрослых пациентов с СМА Тип 3. Целью исследования является оценка эффективности, безопасности и переносимости NMD670 при приеме дважды в день в течение 21 дня. Первые пациенты были включены в исследование в сентябре 2023 года

В исследованиях на здоровых добровольцах NMD670 был в целом безопасен и хорошо переносился. При применении самых высоких доз наблюдалась миотония (мышечная скованность), которая носила временный характер

NMD670 представляет собой новый терапевтический подход, направленный на улучшение функции мышц, что может дополнить существующие методы лечения, воздействующие на белок SMN, особенно у пациентов с более поздним началом СМА.

3.7. Интратекальное введение онасемноген абепарвовека (OAV101 IT)

Компания Novartis разрабатывает интратекальную форму онасемноген абепарвовека (OAV101 IT) . Этот подход направлен на доставку генной терапии непосредственно в спинномозговую жидкость

В настоящее время проводится фаза 3 клинического испытания STEER (NCT05089656), в котором оценивается эффективность, безопасность и переносимость однократной интратекальной дозы OAV101 IT у ранее не леченных пациентов с СМА Тип 2 в возрасте от 2 до 18 лет, способных сидеть, но никогда не ходивших самостоятельно. В декабре 2024 года компания Novartis объявила о положительных результатах этого исследования, которое достигло первичной конечной точки, показав статистически значимое увеличение общего балла по шкале HFMSE у пациентов, получавших OAV101 IT, по сравнению с контрольной группой. Профиль безопасности OAV101 IT был благоприятным.

Интратекальное введение онасемноген абепарвовека может расширить возможности применения генной терапии Zolgensma на пациентов старшего возраста и с большим весом, для которых внутривенное введение может быть менее эффективным или невозможным. Положительные результаты фазы 3 STEER являются важным шагом в этом направлении.

3.8. Другие потенциальные методы лечения

Помимо вышеперечисленных препаратов, существуют и другие исследуемые методы лечения СМА. Например, продолжается изучение более высоких доз нусинерсена в клиническом испытании ASCEND. Также активно исследуется потенциал комбинирования существующих препаратов для достижения более выраженного терапевтического эффекта

3.9. Таблица исследуемых методов лечения СМА

4. Перспективы и мнения экспертов

Разработка терапии спинальной мышечной атрофии продолжает активно развиваться. Наряду с совершенствованием существующих подходов, появляются новые тенденции, такие как исследование комбинированной терапии, направленной на одновременное воздействие на различные аспекты заболевания, например, на уровень белка SMN и функцию мышц. Хотя технологии редактирования генов и представляют собой многообещающее направление, в контексте лечения СМА они пока находятся на самых ранних стадиях разработки

Мнения экспертов в области лечения СМА сходятся в том, что за последние годы был достигнут значительный прогресс, однако существующие методы лечения, несмотря на их эффективность, не являются излечивающими. Подчеркивается, что ранняя диагностика и своевременное начало лечения играют решающую роль в достижении наилучших возможных результатов для пациентов. Эксперты также отмечают необходимость продолжения исследований, направленных на разработку новых методов лечения, особенно для пациентов с более поздним началом заболевания и для решения проблемы остаточных симптомов у пациентов, получающих уже одобренные терапии.

Важнейшим аспектом в улучшении исходов при СМА является ранняя диагностика, которая во многом обеспечивается внедрением программ скрининга новорожденных. Скрининг позволяет выявлять заболевание еще до появления клинических симптомов и незамедлительно начинать лечение, что приводит к значительно лучшим результатам в долгосрочной перспективе. В настоящее время многие страны уже внедрили или рассматривают возможность внедрения таких программ.

Несмотря на значительные успехи в лечении СМА, остаются определенные проблемы и возможности для дальнейшего развития. Высокая стоимость современных методов лечения по-прежнему является серьезным препятствием, ограничивающим доступность терапии для многих пациентов. Кроме того, необходимость длительного, часто пожизненного лечения, а также потенциальные побочные эффекты требуют тщательного мониторинга и комплексного ведения пациентов. В связи с этим продолжаются активные исследования, направленные на совершенствование методов доставки лекарственных средств, снижение частоты и выраженности побочных эффектов, а также разработку новых, еще более эффективных терапевтических стратегий.

5. Заключение

В настоящее время в арсенале врачей имеются три основных метода лечения спинальной мышечной атрофии: нусинерсен, онасемноген абепарвовек и рисдиплам. Каждый из этих препаратов обладает уникальным механизмом действия, способом введения и предназначен для определенной группы пациентов. Наряду с этим, ведется активный поиск и разработка новых терапевтических подходов, включающих ингибиторы миостатина (апитегромаб, талдегробеп альфа, GYM329), новые модификаторы сплайсинга SMN2 (BIIB115), генную терапию (ANB-004, интратекальный онасемноген абепарвовек) и препараты, улучшающие функцию мышц (NMD670)

Область лечения СМА характеризуется быстрым развитием, и результаты продолжающихся исследований вселяют оптимизм в отношении будущего пациентов с этим заболеванием. Ранняя диагностика и своевременное начало лечения, а также разработка инновационных и комбинированных терапевтических стратегий дают надежду на значительное улучшение исходов для всех пациентов, столкнувшихся с диагнозом спинальной мышечной атрофии.

Внимание!

Данное исследование было сгенерировано с использованием искусственного интеллекта, требует существенной доработки и не может быть использовано в качестве научного материала без дополнительной верификации и корректировки человеком-экспертом в соответствующей области.

При ознакомлении с текстом следует учитывать следующие особенности: