Баланс аминокислот может играть роль в патогенезе СМА — новое исследование. Ученые обнаружили, что у пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА) и у моделей заболевания на мышах, нарушен баланс нейроактивных аминокислот. Эти изменения могут быть связаны с нарушением нейропередачи и прогрессированием болезни.
Некоторые из этих изменений частично нормализовались после лечения препаратом Spinraza™ (нусинерсен). Также было показано, что добавка D-серина улучшает двигательные функции у мышей с моделью СМА.
Полученные данные предоставляют «прямые доказательства» дисбаланса аминокислот при СМА и «могут иметь значение для разработки терапии этого нейродегенеративного заболевания».
Исследование под названием «Dysregulated balance of D- and L-amino acids modulating glutamatergic neurotransmission in severe spinal muscular atrophy» опубликовано в журнале Neurobiology of Disease.
Что происходит при СМА?
При спинальной мышечной атрофии генетические мутации приводят к дефициту белка SMN (survival motor neuron), что вызывает прогрессирующую дегенерацию моторных нейронов — специализированных нервных клеток, контролирующих произвольные движения. В результате пациенты испытывают мышечную слабость и другие симптомы СМА.
Авторы исследования указали, что одних только внутриклеточных нарушений в моторных нейронах недостаточно, чтобы объяснить клиническую картину заболевания. По их мнению, ключевую роль играет нарушение взаимодействия между нейронами, которое может нарушать целые нейронные цепи, отвечающие за двигательный контроль.
Нарушения баланса аминокислот
Одним из наблюдаемых явлений при СМА является снижение возбуждающего входного сигнала к моторным нейронам со стороны сенсорных нервных клеток, которые с ними взаимодействуют.
Обычно эти сенсорные клетки выделяют глутамат — химический сигнал, который активирует моторные нейроны через синапсы. При его недостатке моторные нейроны не срабатывают должным образом, что нарушает способность мышц к сокращению.
Глутамат — это аминокислота, одна из строительных единиц белков. Однако помимо него есть и другие нейроактивные аминокислоты, которые могут прямо или косвенно влиять на работу тех же синапсов. К ним относятся:
- серин
- аспартат
- глутамин (предшественник глутамата)
Ранее влияние этих аминокислот на нейронную дисфункцию при СМА не изучалось.
Исследование: уровни аминокислот у пациентов с СМА
Для анализа учёные измерили уровень нейроактивных аминокислот в спинномозговой жидкости:
- 34 пациента с СМА типа 1
- 22 пациента с СМА типа 2
- 17 пациентов с СМА типа 3
- 7 здоровых добровольцев (контрольная группа)
Основные результаты:
- У пациентов с СМА типа 1 наблюдался дефицит глутамата.
- Отмечено повышение соотношения глутамин/глутамат у пациентов с СМА типов 1 и 2 по сравнению со здоровыми людьми, что свидетельствует о нарушении превращения глутамина в глутамат.
- У подгруппы пациентов с СМА типов 1 и 3, получавших Spinraza, наблюдалась частичная нормализация уровней аминокислот через 302 дня (около 10 месяцев) после начала терапии.
- У пациентов с СМА типа 3 лечение также привело к снижению уровня ряда аминокислот, но у пациентов с СМА типа 2 эффект был минимальным.
«Тяжесть заболевания и стадия его прогрессирования кажутся ключевыми факторами, определяющими метаболический ответ на лечение нусинерсеном», — отмечают авторы исследования.
Исследования на мышах
Ученые также изучили уровни аминокислот у мышей с моделью СМА. Результаты показали:
- Изменённый метаболизм нейроактивных аминокислот на симптоматических стадиях заболевания.
- Повышение соотношения глутамин/глутамат по сравнению с контрольными животными.
«Это нарушение превращения глутамина в глутамат представляет собой консервативную особенность нейрохимического дисбаланса как у тяжёлых пациентов с СМА, так и у мышиных моделей», — говорится в заключении исследователей.
Серин и двигательная функция
У пациентов с СМА типа 1 были выявлены специфические изменения серина. Его уровень коррелировал с двигательной активностью до и после начала терапии, причём связь зависела от возраста. У пациентов с СМА типа 2 уровень серина положительно коррелировал с улучшением моторики после начала лечения Spinrazой.
На основании этих данных исследователи решили проверить воздействие D-серина на модель СМА у мышей.
Результаты:
- Добавка D-серина привела к умеренному улучшению двигательных функций.
- На массу тела, продолжительность жизни и уровень SMN-белка препарат не повлиял.
Хотя механизм действия D-серина ещё полностью не изучен, учёные считают, что он «может быть перспективной терапевтической мишенью» и рекомендуют изучать возможность его использования в комбинированной терапии СМА в будущих клинических испытаниях.
Исследование демонстрирует «значительное нарушение» аминокислот, влияющих на глутаматергическую передачу сигналов, и «подтверждает необходимость дальнейшей разработки фармакологических подходов, направленных на восстановление дефицита глутаматергической нейропередачи, особенно в сочетании с существующими методами».
Автор оригинала: Marisa Wexler, MS
Перевод и адаптация: AI + редакторская правка https://nnd.name/
Источник: smanewstoday.com
