Обзор по лекарственной терапии спинальной мышечной атрофии

Детальный обзор по лекарственной терапии спинальной мышечной атрофии (СМА), включающий:

• Описание основных одобренных препаратов (Spinraza, Zolgensma, Evrysdi и др.), их механизм действия, клиническую эффективность и побочные эффекты.
• Текущие исследования и перспективные разработки, включая генные терапии и редактирование генома.
• Сравнительную таблицу по ключевым характеристикам препаратов.
• Рекомендации по дополнительным методам лечения (физиотерапия, дыхательная поддержка, нутритивная помощь).
• Экономические и социальные аспекты, такие как стоимость лечения и доступность в США, Европе (с акцентом на Италию), России и Украине.
• Последние исследования и официальные рекомендации (FDA, EMA, Минздрав РФ и Украины) с ссылками на первоисточники.

Лекарственная терапия спинальной мышечной атрофии (СМА): подробный обзор

1. Одобренные препараты

Основные зарегистрированные препараты для лечения 5q-СМА включают нусинерсен (торговое название Spinraza), онасемноген абепарвовек (Zolgensma) и рисдиплам (Evrysdi). Эти три средства стали прорывными, впервые позволив влиять на причину СМА – дефицит белка SMN. Ниже приведены механизмы их действия и ключевые клинические данные об эффективности и безопасности.

Spinraza (нусинерсен) – антисмысловой олигонуклеотид

Механизм действия: Нусинерсен – это антисмысловой олигонуклеотид (ASO), разработанный для связывания с пре-мРНК гена SMN2. Он изменяет сплайсинг SMN2, способствуя включению экзона 7, что приводит к увеличению синтеза полноразмерного белка SMN​. Таким образом, Spinraza компенсирует утрату функции гена SMN1 за счет повышения продукции SMN из гена-дупликата SMN2. Препарат вводится путем интратекальных инъекций (в спинномозговую жидкость), поскольку крупная молекула ASO не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Клиническая эффективность: Spinraza стала первым одобренным средством от СМА (FDA, декабрь 2016)​. В ключевом исследовании ENDEAR (фаза 3, младенцы с SMA типа I) лечение нусинерсеном показало значительно лучшие результаты по сравнению с контролем. В промежуточном анализе 41% детей, получавших Spinraza, достигли улучшения моторных навыков (достигнуты новые моторные этапы развития), тогда как ни один ребенок в группе контроля не продемонстрировал улучшений (0%)​. Это убедительное преимущество привело к досрочному прекращению плацебо-контролируемой фазы исследования. В финальном анализе 51% пациентов в группе нусинерсена имели достоверное улучшение моторных функций против 0% в контроле; также лечение снизило риск смерти или необходимости постоянной вентиляции более чем в 2 раза (HR=0,53; p=0,005)​. Выживаемость без событий (без смерти и без перехода на постоянную вентиляцию) была значительно выше на Spinraza, как и общая выживаемость (риск смерти снижен на ~63%)​. Результаты подтвердили, что раннее начало терапии критически важно – дети, начавшие получать нусинерсен в более раннем возрасте/стадии, достигали лучших исходов​. В исследованиях у детей с более мягкими формами (SMA II–III) также отмечалось достоверное улучшение моторной функции по сравнению с плацебо​. Таким образом, Spinraza существенно повышает выживаемость и моторное развитие у детей со СМА, особенно при раннем лечении.

Побочные эффекты: Нусинерсен хорошо переносится; многие наблюдаемые нежелательные явления связаны с проявлениями самой СМА (респираторные инфекции и др.). В контролируемом исследовании у младенцев наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов на Spinraza (чаще, чем в плацебо-группе) были инфекции нижних и верхних дыхательных путей, а также запоры​. Серьезным осложнением, отмеченным у части леченных, был ателектаз (14% против 5% в контроле), что может быть связано с тяжестью дыхательной недостаточности при СМА​. Сам препарат обладает специфическими рисками: интратекальное введение может вызывать постпункционные головные боли; как класс ASO он способен влиять на коагуляцию и почки. В редких случаях отмечалась тромбоцитопения и нефротоксичность, поэтому в инструкции рекомендован мониторинг количества тромбоцитов и функции почек у пациентов на Spinraza​. В целом же мета-анализ показал, что прямые нежелательные эффекты нусинерсена редки, а частота серьезных осложнений у леченных даже ниже, чем у нелеченных пациентов (в силу улучшения состояния)​. Таким образом, безопасность Spinraza считается благоприятной; препарат применяется пожизненно, с поддерживающими интратекальными инъекциями (после нагрузки из 4 доз в первые 2 месяца, вводится 1 доза каждые 4 месяца постоянно).

Zolgensma (онасемноген абепарвовек) – генная терапия

Механизм действия: Zolgensma – это одноразовая генная терапия на основе адено-ассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9). Вирусный вектор доставляет функциональную копию гена SMN1 в моторные нейроны пациента. Однократная внутривенная инфузия приводит к экспрессии введенного гена и выработке белка SMN в организме. Таким образом, Zolgensma направлен на устранение причины СМА – он замещает мутацию/делецию SMN1 здоровым геном, обеспечивая длительную продукцию SMN. Препарат показан для детей младше 2 лет (весом обычно до ~13,5 кг, т.к. доза рассчитывается на массу тела) с биаллельной мутацией SMN1. Наилучшие результаты достигаются при введении в максимально ранние сроки, до развития необратимой потери нейронов.

Клиническая эффективность: В исследованиях онасемноген абепарвовека продемонстрирован беспрецедентный для ранее неизлечимой SMA I эффект. В открытом испытании START (фаза 1) 12 младенцев с SMA I получили Zolgensma; все они выжили и не потребовали постоянной вентиляции при наблюдении в течение 5 лет, в то время как естественное течение болезни приводит к летальному исходу в возрасте ~2 лет​. У большинства из этих детей достигнуты новые моторные навыки, ранее невиданные при SMA I: например, через 18 месяцев после введения 59% пациентов могли самостоятельно сидеть ≥30 секунд, 82% не требовали постоянной вентиляции; хотя один ребенок в исследовании умер (возможно, из-за исходной тяжести заболевания)​. В европейском регистрационном исследовании (STR1VE-EU) результаты схожие: к 18 месяцам ~44% детей смогли сидеть ≥10 секунд, 97% выжили без постоянной вентиляции​. Особенно впечатляющи данные у детей, начавших терапию до появления симптомов (исследование NURTURE): все дети с 2 копиями SMN2 (обычно ожидается тяжелая SMA I) после получения Zolgensma в возрасте до 6 недель впоследствии достигли независимого сидения; дети с 3 копиями SMN2 (в группе риска SMA II) – к 2 годам все могли стоять, 14 из 15 – ходить​. Эти результаты подтверждают, что раннее (пресимптомное) применение генотерапии практически нормализует моторное развитие​. Хотя у симптоматических пациентов улучшения также существенны – подавляющее большинство выживают, достигают навыков сидения, улучшается глотание и общая функция – все же у некоторых сохраняется выраженная моторная инвалидность​. Препарат не может восстановить уже погибшие моторные нейроны, поэтому чем раньше лечение, тем лучше исход. Тем не менее, даже у детей старше 6 мес с SMA I генная терапия показала преимущества перед естественным течением: онасемноген существенно улучшает выживаемость и двигательную функцию по сравнению с историческими данными (у нелеченых при SMA I практически никто не достигал сидения)​. В реальной практике отмечается, что Zolgensma может быть эффективен и у более старших или тяжелых пациентов (вес >13,5 кг) – в России и других странах проводятся программы расширенного доступа и исследования с интратекальным введением для таких случаев​, однако стандартно в большинстве регионов препарат применяют у маленьких детей по зарегистрированным показаниям.

Побочные эффекты: Генная терапия сопряжена с риском системных реакций на вирусный вектор. Гепатотоксичность является самым известным осложнением: примерно у трети пациентов отмечается повышение печеночных трансаминаз, иногда значительное, вплоть до острой повреждающей реакции печени​. Для профилактики все пациенты получают курс кортикостероидов (преднизолон) начиная за день до инфузии и в течение как минимум 1–2 месяцев после​. Обязателен мониторинг функции печени (АЛТ, АСТ), тромбоцитов и тропонина в течение нескольких месяцев, поскольку наблюдались также транзиторная тромбоцитопения и повышение тропонина (потенциально указывающее на сердечную нагрузку)​. Кроме того, отмечены случаи тромботической микроангиопатии после введения Zolgensma, предположительно вследствие острого иммунного ответа на AAV-вектор – это редкое но серьезное осложнение, требующее наблюдения за признаками гемолитической анемии и нарушений свертываемости​. Около половины пациентов испытывают лихорадку в первые дни после инфузии​. В целом, профиль безопасности считается приемлемым при надлежащем мониторинге: в долгосрочном наблюдении (5 лет после дозы) не выявлено новых поздних эффектов; все дети из ранней когорты живы, тяжелых отсроченных проблем не отмечено​. Тем не менее, строгий контроль иммунного ответа и функции органов необходим. Пациент, получивший Zolgensma, пожизненно будет иметь антитела к AAV9, что исключает повторное введение этого же препарата. Поэтому сейчас ведутся исследования по комбинированному применению Zolgensma с другими терапиями (см. раздел 2) в случае недостаточного эффекта, однако такая “тандем-терапия” пока считается экспериментальной и обычно не финансируется государством​.

Evrysdi (рисдиплам) – малый молекулярный сплайсинг-модификатор

Механизм действия: Рисдиплам – первый пероральный препарат от СМА. Это малый молекулярный соединение, которое, подобно нусинерсену, корректирует сплайсинг гена SMN2, повышая включение экзона 7 и синтез полноразмерного SMN-белка​. В отличие от Spinraza, рисдиплам проникает через гематоэнцефалический барьер и распределяется системно, поэтому его принимают внутрь (жидкий раствор) ежедневно. Препарат предназначен для длительной терапии всех форм 5q-СМА и одобрен (FDA, 2020; EMA, 2021) для пациентов с 2-месячного возраста и старше​. Рисдиплам стал первым средством, которое можно принимать дома, перорально, что значительно облегчает поддержку пациентов (особенно взрослых или тяжелых детей, кому сложно проводить спинномозговые пункции)​.

Клиническая эффективность: Эффективность Evrysdi подтверждена в двух основных испытаниях. В исследовании FIREFISH (открытое, дети с SMA I в возрасте до 7 мес) через 12 месяцев лечения 41% младенцев смогли сидеть без поддержки ≥5 секунд​ – для сравнения, при естественном течении SMA I почти никто из детей не достигает навыка сидения. Также к ~2 годам терапии 81% детей были живы без постоянной вентиляции, что значительно лучше исторических данных (обычно < (50%)​. В обновленных результатах FIREFISH на 24 месяце отмечено дальнейшее улучшение: уже 61% детей научились сидеть самостоятельно, 63% удерживали голову, 15% стояли с поддержкой​. У подавляющего большинства сохранено глотание и способность есть самостоятельно​. Эти улучшения «невиданные в истории естественного течения болезни» и свидетельствуют, что рисдиплам существенно меняет прогноз SMA I​. В испытании SUNFISH (рандомизированное, плацебо-контролируемое; пациенты 2–25 лет с SMA II–III) через 12 месяцев лечения отмечено достоверное улучшение моторной функции: по шкале MFM32 в группе Evrysdi средний балл вырос на 1,36, тогда как в плацебо-группе снизился на 0,19​. То есть, у получавших рисдиплам отмечена легкая положительная динамика, тогда как у нелеченых – прогрессирование слабости​. Хотя улучшения по MFM у более старших пациентов были умеренными, важно, что лечение стабилизировало болезнь и предотвратило ее естественное ухудшение​. Дополнительные наблюдения показывают, что рисдиплам эффективен также у ранее леченных другими препаратами пациентов, вызывая дополнительный рост уровня SMN-белка​. В целом, Evrysdi улучшает выживаемость и моторные навыки у младенцев с SMA I и замедляет/останавливает прогрессирование болезни у детей и взрослых с SMA II–III. Наилучшие результаты, опять же, достигаются при раннем начале лечения (например, в США и Европе рисдиплам одобрен и для бессимптомных младенцев с подтвержденной СМА – с августа 2023 г. разрешено применение с рождения)​.

Побочные эффекты: Рисдиплам в целом хорошо переносится. Наиболее частые побочные эффекты у пациентов различных возрастов: лихорадка, диарея, сыпь, изъязвления полости рта, боли в суставах, инфекции мочевых путей​. У младенцев (SMA I) также отмечались инфекции верхних дыхательных путей, пневмонии, запоры и рвота​. В целом профиль безопасности сопоставим с другими терапиями: многие нежелательные явления связаны с ослабленным иммунитетом и гипотонией у пациентов СМА (респираторные инфекции и пр.). В доклинических исследованиях высокие дозы рисдиплама вызывали у животных обратимые нарушения сперматогенеза, поэтому в инструкции имеется предупреждение о потенциальном влиянии на фертильность у мужчин – однако у людей подобных эффектов не отмечено при применении рекомендуемых доз. Важным нюансом является взаимодействие с другими препаратами: рисдиплам может повышать концентрации лекарств – субстратов переносчика MATE, поэтому некоторые препараты не следует комбинировать с Evrysdi​. В практическом плане это не создает серьезных ограничений. Таким образом, Evrysdi обладает благоприятным профилем безопасности, не требуя инвазивных процедур, что делает его привлекательным вариантом, особенно для пациентов, которым сложно или опасно проводить интратекальные инъекции.

Другие одобренные препараты

В настоящее время (по состоянию на 2023 год) только вышеперечисленные три лекарства имеют широкое одобрение регуляторов для лечения 5q-СМА. В некоторых странах проводилась регистрация дополнительных средств: например, в Китае одобрен НАИП (некодирующий антисмысловой инкапсулированный препарат, аналог нусинерсена), однако на глобальном рынке Spinraza, Zolgensma и Evrysdi остаются единственными стандартными вариантами терапии​. Все три направлены на повышение уровня SMN-белка и существенно улучшают течение СМА, хотя не являются “полным излечением” (часть симптомов может сохраняться)​. Исторически пытались применять другие препараты (офф-лейбл): например, бета-агонисты (сальбутамол), какие-либо нейропротекторы, однако доказанной эффективности у них нет. В 2020 г. компания Novartis разрабатывала другой пероральный сплайсинг-модификатор – бранаплам, но из-за побочных эффектов исследования по СМА были остановлены. Таким образом, на данный момент все одобренные патогенетические терапии СМА относятся к трем классам: антисмысловой олигонуклеотид Spinraza, вирусная генная терапия Zolgensma и малый молекулярный препарат Evrysdi​.

2. Актуальные исследования и перспективные разработки

Лечение СМА – быстро развивающаяся область, и помимо уже доступных средств ведутся активные исследования новых препаратов и подходов. Основные направления: совершенствование терапии, направленной на ген SMN (новые сплайсинг-модуляторы, улучшенные генные терапии, и даже редактирование генома), а также симптоматические и комбинированные стратегии – например, препараты для наращивания мышечной силы, нейропротекции и др., которые могут дополнять основную терапию.

Новые препараты в клинических исследованиях

Апитегромаб (apitegromab, SRK-015) – моноклональное антитело к myostatin (ингибитор миостатина). Миостатин тормозит рост мышц, и его блокада позволяет увеличить мышечную массу и силу. Апитегромаб тестируется в качестве дополнения к основной терапии СМА: идея в том, чтобы усилить мышечный ответ там, где даже при достаточном уровне SMN остается атрофия. В исследовании TOPAZ (фаза 2) у пациентов с SMA II–III, получающих нусинерсен, добавление апитегромаба привело к улучшению моторной функции по шкале HFMSE по сравнению с исходным состоянием​. Недавно (октябрь 2023 г.) объявлено, что фаза 3 (испытание SAPPHIRE) достигла первичной конечной точки: у 30,4% пациентов на апитегромабе отмечено значимое улучшение моторики против 13% на плацебо​. Это внушает надежды, что препарат будет одобрен и станет частью комбинированного подхода (например, постоянный прием SMN-модулятора + периодические инфузии апитегромаба для роста мышц).

Релдесемтив (reldesemtiv, CK-2127107) – активатор быстрых мышечных волокон (fast skeletal troponin activator). Он повышает способность мышц к сокращению при наличии ослабленной нервной стимуляции. В небольшой фазе 2 у подростков и взрослых со СМА прием релдесемтива показал увеличение силы выдоха (результат наибольшей дозы) и тенденцию к улучшению пройденной дистанции за 6 минут​. Хотя статистически значимого прироста по основным показателям не достигнуто, такие препараты рассматриваются как возможное дополнение для улучшения выносливости и дыхательной функции при СМА. Аналогичный препарат первой генерации (тирасемтив) тестировался при БАС и СМА, но из-за переносимости и слабого эффекта интерес переключился на релдесемтив. Его дальнейшая разработка пока не получила широкого продолжения.

Бранеплам (branaplam, LMI-070) – пероральный сплайсинг-модификатор от Novartis (похож по механизму на рисдиплам). В ранних испытаниях у детей с SMA I бранеплам также повышал уровень SMN и улучшал выживаемость, однако у некоторых пациентов появились периферические невропатии. Novartis в итоге приостановила развитие бранеплама для СМА и переориентировала его на лечение болезни Гентингтона (там тоже требовалось снижать экспрессию мутантного белка), но и в той сфере в 2022 г. исследования были прекращены из-за побочек. Тем не менее опыт с бранепламом подтвердил принципиальную возможность создания малых молекул для СМА, и рисдиплам фактически стал успешным представителем этого класса.

Другие направления: продолжаются исследования и по улучшению уже существующих генетических методов. Компания Novartis тестировала интратекальное введение Zolgensma (препарат OAV101) у более взрослых детей (испытание STRONG) – предполагая, что прямое введение в спинномозговую жидкость позволит достичь моторные нейроны у пациентов старшего возраста, для которых обычная внутривенная доза недостаточно проникает в ЦНС. Однако FDA приостановило это исследование в 2019 г. из-за выявленных в доклинических работах воспалительных изменений в спинномозговых ганглиях. В 2023 г. Novartis сообщила о возобновлении исследований интратекальной генной терапии (проект STEER) с обновленными мерами безопасности​. Если это удастся, в перспективе появится возможность применять генную терапию у более тяжелых и взрослых пациентов.

Кроме того, разрабатываются новые векторы генной доставки, способные обойти ограничения AAV9. Например, ведутся работы над лентивирусными и другими вирусными векторами, теоретически допускающими повторное введение или менее иммуногенными. Пока эти решения на стадии доклиники.

Перспективные подходы: генная инженерия и редактирование генома

Редактирование генома (CRISPR/Cas) – ультрасовременное направление, потенциально способное раз и навсегда исправить генетический дефект при СМА. Поскольку в основе 5q-СМА лежит мутация (чаще делеция) гена SMN1, один из подходов – внедрить новый ген SMN1 в геном пациента. Такой метод требует доставки компонентов редактирования (нуклеаз, матриц ДНК) в моторные нейроны. Это сложная задача, и пока прямое редактирование SMN1 in vivo не дошло до клиники. Однако в 2023 г. опубликовано впечатляющее исследование с использованием базового редактирования (base editing) гена SMN2. Ученые из США применили адено-ассоциированный вирус для доставки в моторные нейроны фермента-редактора, который изменяет одну “букву” ДНК в SMN2 – ту самую нуклеотидную замену C→T в экзоне 7, из-за которой экзон вырезается. В результате эта точечная мутация исправляется на последовательность, идентичную SMN1, и ген SMN2 начинает продуцировать полноразмерный SMN-белок на постоянной основе​. В эксперименте на мышах с моделью тяжёлой СМА однократное введение такого редактора привело к конверсии ~87% копий SMN2 в “рабочие” (T→C) и значительно продлило жизнь животных – средняя продолжительность жизни увеличилась с 17 дней (у нелеченых) до 111 дней у получивших генную редакцию в сочетании с нусинерсеном​. Фактически, редактирование плюс ASO-терапия почти нормализовали выживаемость мышей​. Этот подход пока далек от клинического применения (нужны исследования безопасности, эффективности доставки у крупных животных и т.д.), но демонстрирует потенциал одноразового курсового лечения СМА путем постоянной “починки” гена SMN2​.

Другой вариант генного вмешательства – редактирование регуляторных элементов SMN2. Так, ранее разрабатывались стратегии вырезать с помощью нуклеаз участок ISS-N1 (интронный сайленсер сплайсинга) – именно на него нацелен нусинерсен​. Теоретически, если удалить этот сайленсер из SMN2, экзон 7 всегда будет включаться. Пока это тоже на стадии доклинических экспериментов.

Комбинация генной терапии и лекарств: В перспективе врачи рассматривают возможность сочетать разные подходы для максимального эффекта. Например, идет обсуждение, нужно ли после введения Zolgensma продолжать терапию Spinraza или Evrysdi. В идеале генотерапия должна заменить необходимость других лекарств, однако есть данные, что у некоторых детей после Zolgensma уровень SMN со временем несколько снижается. В России в конце 2023 г. случай в Свердловской области привлек внимание: ребенку, получившему Zolgensma, назначили дополнительно рисдиплам – фактически экспериментальная “тандем-терапия”​. Это первый подобный прецедент, поскольку официально фонд “Круг добра” (см. раздел 5) отказывается оплачивать комбинации, не подтвержденные клиническими исследованиями​. Тем не менее, за рубежом уже начаты небольшие исследования: например, в США анализируется исход у пациентов, которым после Zolgensma вводился нусинерсен (по индивидуальным показаниям). Пока недостаточно данных, чтобы рекомендовать рутинно комбинировать эти дорогостоящие терапии, но в будущем, возможно, тяжелым пациентам будет оправдано последовательное применение – например, сначала генотерапия, затем при необходимости поддержание ASO или малой молекулой.

Новые мишени и симптоматические средства: Помимо повышения SMN, ученые ищут другие патологические механизмы при СМА, на которые можно воздействовать. Известно, что дефицит SMN приводит к множественным вторичным нарушениям в клетках – страдает синаптическая функция, мышечный трофика, аксональный транспорт и т.д.​. Поэтому тестируются препараты для нейропротекции (например, миноциклин, остеокальцин и др.), для улучшения нервно-мышечной передачи (пиридостигмин – ингибитор холинэстеразы, в 2020 г. завершено небольшое исследование у пациентов СМА II–IV, предварительно сообщается о снижении утомляемости​), для стимуляции мышечного анаболизма (гормон роста, ИФР-1 – но в испытаниях у пациентов СМА значимого улучшения не дали​). Еще один интересный подход – гормональные и трофические факторы: например, у взрослых мужчин с близким заболеванием (булбоспинальная амиотрофия Кеннеди) применение аналогов гонадолиберина (лепупрорелин) дало замедление прогрессии​. Для СМА эти пути также исследуются.

Важно отметить, что будущее терапии СМА, вероятно, будет комплексным: поскольку ни одно из средств не является полноценным “лечением” в монорежиме, комбинация патогенетических и поддерживающих препаратов может дать лучший результат​. Новые разработки – от улучшенных генных методов до препаратов, усиливающих функции мышц – дают надежду, что лечение станет все более эффективным и индивидуализированным.

3. Сравнительная таблица основных препаратов

Ниже приведена сравнительная характеристика трех основных препаратов для СМА:

Примечания к таблице: Стоимость указана приблизительно по данным на 2020–2022 гг. для США (до переговоров о скидках). Во многих странах действует конфиденциальное ценообразование и программы доступа. Например, в Италии AIFA признало все три препарата инновационными: Spinraza и Evrysdi возмещаются национальной системой здравоохранения для пациентов всех типов СМА (Evrysdi – с 2 мес, при 1–4 копиях SMN2​; Spinraza ранее был доступен для детских форм, затем расширен), а Zolgensma возмещается для детей с SMA I массой <13,5 кг​. Производители предоставляют существенные скидки системе (например, Roche обязано давать скидку с цены Evrysdi всем выписывающим центрам​). В России нусинерсен включен в список ЖНВЛП (жизненно важных препаратов) с 2021 г., что позволило госзакупки; по данным ФАС, в 2021 г. достигнуто ~33% снижение цены Spinraza и Zolgensma для закупок фондом “Круг добра”​. В Украине рисдиплам закупается через механизм договоров управляемого доступа с 2023 г., также вероятно по сниженной цене​.

4. Дополнительные методы терапии

Даже при наличии патогенетических лекарств, комплексная мультидисциплинарная поддержка остается краеугольным камнем лечения СМА​. Современные стандарты ведения пациентов со СМА включают:

• Физиотерапия и реабилитация. Регулярные упражнения, ЛФК и позиционирование помогают предотвратить контрактуры, сохранять подвижность суставов и максимизировать имеющуюся мышечную функцию. Специалисты по физической и эрготерапии обучают эффективным техникам передвижения, безопасным способам выполнения повседневных задач и использованию ортопедических приспособлений​. Например, разработаны специальные комплексы упражнений для грудничков с SMA I (пассивная гимнастика, растяжки), а для детей SMA II–III – упражнения для укрепления сохранившихся мышц без перегрузки. Следует избегать чрезмерной усталости мышц, но умеренная активность полезна – улучшает кровообращение, дыхание и настроение пациента​.
• Респираторная поддержка. Слабость дыхательных мышц – главная причина осложнений и смертности при тяжелой СМА​. Необходим постоянный мониторинг функции дыхания. При признаках гиповентиляции (ночные апноэ, утренние головные боли, частые инфекции) рекомендуется неинвазивная вентиляция (NIV) – подача воздуха через маску с помощью портативного аппарата BiPAP​. NIV может использоваться во время сна или круглосуточно, существенно продлевая жизнь при SMA I​. Если неинвазивные методы недостаточны, прибегают к инвазивной вентиляции через трахеостому​. Также чрезвычайно важна очистка дыхательных путей: больные СМА часто не могут эффективно кашлять, что ведет к скоплению мокроты и пневмониям. Применяются механические ассистенты кашля (аппараты “insufflator-exsufflator” типа CoughAssist), создающие искусственный кашлевой толчок​, а также перкуссионные жилеты (высокочастотная осцилляция грудной клетки) для разжижения мокроты​. Ежегодная вакцинация от гриппа и пневмококка – обязательна​. Правильная дыхательная поддержка позволила значительно увеличить выживаемость даже у детей с SMA I еще до эпохи таргетных лекарств​. Теперь в сочетании с патогенетической терапией многие дети со СМА живут существенно дольше и с лучшим качеством жизни при условии адекватной респираторной поддержки.
• Нутритивная поддержка и диета. У части пациентов со СМА (особенно тип I) развивается слабость жевательных и глотательных мышц (бульбарные нарушения). Это приводит к трудностям кормления: снижается поступление питания и жидкости, возникает риск аспирации пищи в дыхательные пути​. Для оценки глотания проводится видеофлюороскопия. При выраженной дисфагии рекомендуется своевременная установка гастростомы (питательного зонда) – питание через гастростому позволяет вводить полноценные смеси напрямую в желудок, исключая риск попадания в трахею​. Нередко комбинируют: часть еды per os (по удовольствию ребенка) и докармливание через зонд​. Диета должна быть высококалорийной, с достаточным белком, но без избытка – так как у обездвиженных пациентов легко наступает ожирение при перекорме. Рекомендуется частое дробное питание, чтобы облегчить прием пищи при слабости мышц​. Обезвоживание усугубляет запоры и сгущает мокроту, поэтому важно следить за достаточным потреблением жидкости​. Витамины и добавки (например, карнитин, коэнзим Q10, аминокислоты) иногда назначаются, хотя убедительных данных об их пользе нет​. Мониторинг питания – часть стандартов: регулярное взвешивание, оценка роста, коррекция рациона с участием диетолога. При оптимальной нутритивной поддержке дети со СМА лучше сопротивляются инфекциям и показывают лучший отклик на лекарственную терапию.
• Ортопедическая помощь. Слабость мышц позвоночника у детей со СМА II–III ведет к раннему развитию сколиоза, который может усугублять дыхательную недостаточность. Используются индивидуальные корсеты для стабилизации туловища. В случае прогрессирующего тяжелого сколиоза и при достаточном общем состоянии рассматривают хирургическую коррекцию позвоночника (спондилодез) в специализированных центрах. Также ортопеды помогают при вывихах тазобедренных суставов (нередки при СМА), контрактурах. Регулярные курсы массажа и физиолечения улучшают кровоснабжение мышц и обмен веществ в тканях.
• Психологическая и социальная поддержка. Жизнь с СМА – серьезное испытание для семьи. Вовлечение психологов, социальных работников, групп взаимопомощи (например, пациентских организаций “Семьи СМА” в России, “Украинская ассоциация СМА” и т.п.) помогает решать возникающие проблемы, обучать родителей навыкам ухода, преодолевать эмоциональное выгорание. Также важно содействие в вопросах инклюзивного образования, адаптации жилья, получения технических средств реабилитации (колясок, подъемников).

Современные международные стандарты ведения СМА (Consensus Statement 2017/2018) подробно регламентируют все аспекты ухода​. С появлением лекарств эти рекомендации дополнились, но поддерживающая терапия по-прежнему необходима каждому пациенту – она значительно улучшает прогноз и дополняет эффект медикаментов​.

5. Экономические и социальные аспекты терапии

Высокая стоимость новых препаратов и вопросы их доступности стали серьезным вызовом во всем мире. Терапия СМА относится к наиболее дорогостоящим в неврологии, что порождает проблемы финансового характера, требует участия государственных программ и страховых компаний, а также вызывает этические дискуссии о справедливости распределения ресурсов. Рассмотрим ситуацию в разных регионах:

Соединенные Штаты Америки

В США все три препарата (нусинерсен, онасемноген абепарвовек, рисдиплам) одобрены FDA и считаются стандартом помощи при СМА. Однако их списочная цена чрезвычайно высока: Spinraza – около $750 тыс. за первый год лечения и $375 тыс. за каждый следующий год​; Evrysdi – до $340 тыс. в год (цена зависит от веса, у маленьких детей меньше)​; Zolgensma – единовременно ~$2,1 млн​. Такие цены официально обоснованы производителями высокой ценностью лечения и редкостью заболевания. Например, Novartis при выводе Zolgensma заявила, что цена в $2,125 млн равна примерно половине совокупной стоимости 10 лет терапии Spinraza, тем самым “оправдывая” экономию долгосрочных затрат​. Тем не менее, для пациентов самостоятельно покрыть такие расходы практически невозможно.

Система здравоохранения США комбинирует частное и государственное страхование. Обычно страховые компании покрывают лечение СМА, особенно после включения препаратов в клинические рекомендации. Сразу после одобрения Spinraza (2016) многие страховщики вводили ограничения (например, лечение только до определенного возраста или при наличии улучшений), но под давлением врачебного сообщества и ассоциаций пациентов эти ограничения смягчались. Появление конкуренции (Evrysdi в 2020) также стимулировало ценовую конкуренцию и расширение доступа. Сейчас большинство детей, рожденных со СМА в США, получают терапию: новорожденных часто лечат Zolgensma (при выявлении по скринингу), или Spinraza/Evrysdi – в зависимости от клинической ситуации. Newborn screening (неонатальный скрининг) на СМА внедрен уже в 48 штатах, что позволяет начать лечение до появления симптомов у ~95% случаев (по данным CureSMA, 2023). Это значительно повысило эффективность терапии и долгосрочную экономию средств (так как раннее лечение предотвращает инвалидизацию).

Государственные программы Medicaid/Medicare покрывают редкие заболевания для малоимущих пациентов или инвалидов. Также производители предлагают программы поддержки: Biogen и Roche могут предоставлять препараты бесплатно или со скидкой для незащищенных пациентов (через patient assistance). Novartis запустила даже глобальную лотерею (Global Managed Access Program) в 2019–2020 гг., раздавая ограниченное число доз Zolgensma бесплатно странам, где он еще не продавался, – это вызвало этические споры, но помогло некоторым детям в ожидании государственных решений. В целом, в США проблемой остается не столько одобрение лекарства, сколько бюрократические проволочки с предавторизацией страховой (необходимо обосновать показания, предоставить результаты генетического теста и т.д.). Но при подтвержденной СМА и показаниях обычно оплата одобряется, поскольку рентабельность терапии доказана: например, аналитики ICER посчитали, что Zolgensma и Spinraza соответствуют критериям стоимости за QALY для тяжелых заболеваний​. Тем не менее, бремя на систему большое – стоимость лечения одного ребенка может достигать десятков миллионов долларов в течение жизни, поэтому обсуждаются механизмы оплаты по результату (outcomes-based agreements). Novartis, например, предлагала оплачивать Zolgensma частями в течение 5 лет и возвращать деньги, если эффект не достигнут​.

Европа (с акцентом на Италию)

В Европе лекарственная терапия СМА также получила широкое одобрение (EMA: Spinraza – 2017, Zolgensma – 2020, Evrysdi – 2021). Однако доступность в разных странах различается в зависимости от решений национальных систем здравоохранения. Многие страны ЕС ведут переговоры с производителями об особых ценах и устанавливают критерии возмещения.

Италия – один из примеров проактивного подхода. Национальное агентство AIFA признало препараты от СМА “инновационными” и включило в списки возмещаемых. Spinraza был доступен в Италии по гуманитарным программам еще до формального одобрения EMA. После одобрения итальянская SSN (служба здравоохранения) начала покрывать нусинерсен детям с тяжелыми формами. В марте 2021 г. AIFA пошла на беспрецедентный шаг по возмещению Zolgensma: было утверждено финансирование за счет SSN для всех детей с СМА I массой до 13,5 кг​. При этом с Novartis удалось достичь соглашения о “устойчивой” цене и том, что компания будет бесплатно предоставлять лекарство для детей 13,5–21 кг в рамках клинических исследований​. Этот шаг позволил тяжело больным младенцам в Италии получать самую дорогую генную терапию без задержек (практически сразу после одобрения EMA). В феврале 2022 г. AIFA также объявила о возмещении Evrysdi: рисдиплам бесплатно предоставляется через SSN всем пациентам с 5q-СМА (типы 1, 2 или 3, в возрасте от 2 месяцев), с 1–4 копиями SMN2​. Производитель (Roche) предоставил обязательную скидку с установленной цены всем госпиталям, выписывающим препарат​. Это означало, что в Италии пациенты любого возраста и тяжести с подтвержденной СМА могут получать рисдиплам бесплатно, если врач назначит. Spinraza также покрывается национально (для продолжающих терапию и новых пациентов по показаниям). Таким образом, Италия обеспечила полный доступ ко всем трем видам терапии – схема чаще такая: новорожденным с СМА I предлагают Zolgensma (пока <6 мес и <13,5 кг), другим детям – выбор между Spinraza и Evrysdi. Отдельного упоминания заслуживает, что в Италии с 2019 г. введен неонатальный скрининг на СМА в нескольких регионах (например, Ломбардия), а с 2021–2022 гг. скрининг расширен национально. Это позволяет сразу идентифицировать детей, которые могут бесплатно получить терапию до появления симптомов​. Итальянский опыт считается одним из лучших в ЕС по охвату лечением СМА.

В других странах Европы доступ также улучшается, хотя подходы разные. Германия: как правило, быстро возмещает одобренные лекарства (там десятки детей получили Zolgensma практически сразу после EMA одобрения, стоимость покрывают страховки). Франция: сначала предоставляла nusinersen по временному разрешению ATU, затем включила в возмещение; Zolgensma до 2022 г. выдавалась в рамках программы по раннему доступу, теперь тоже возмещается для малышей SMA I. Испания, Португалия, Восточная Европа – везде потихоньку вводятся госзакупки, хотя где-то жестче критерии (например, ограничение по возрасту или эффективности).

Цена и переговоры: Европейские страны часто добиваются снижения цен. Например, Национальная служба здравоохранения Англии (NHS England) сумела договориться с Biogen о “разумной” цене Spinraza, после чего препарат был одобрен NICE (до того было отказано из-за цены). Во Франции и Италии Zolgensma признали инновацией, что позволило ускорить доступ, но точные суммы транзакций засекречены.

В целом, Европа стремится обеспечить равный доступ к терапии СМА как редкого заболевания, часто через централизованные фонды редких болезней. Италия дополнительно выделилась тем, что позволяет комбинацию: в октябре 2022 г. AIFA разрешила применять Spinraza или Evrysdi у пациентов, ранее получивших Zolgensma, если врачи сочтут это необходимым – и финансировать такое лечение​. Это важно, так как изначально некоторые системы запрещали переключаться (из соображений бюджета). Теперь все больше признается, что лечение должно быть персонализированным.

Россия

До 2019 г. пациенты со СМА в России не имели доступа к этиотропной терапии, и вопрос ограничивался поддерживающим уходом. Ситуация изменилась с 2019–2021 гг.: в августе 2019 г. Минздрав РФ зарегистрировал нусинерсен (Spinraza) для применения у пациентов всех возрастов​. Через год (2020) зарегистрирован рисдиплам​, а в декабре 2021 г. – Zolgensma​. Таким образом, формально к 2022 г. в РФ были одобрены все три препарата. Однако ключевой проблемой оставалось финансирование: курс Spinraza на старте стоил десятки миллионов рублей, и до недавнего времени семьи были вынуждены собирать пожертвования или подавать в суд на региональные Минздравы. Известны случаи, когда сбор средств на Zolgensma (около 160 млн руб) проводился всем миром, при участии благотворителей и даже звезд (в 2020 г. семья из Уфы собрала нужную сумму при помощи рэпера Моргенштерна и др. – случай, описанный в СМИ​).

Перелом наступил в январе 2021 г., когда Указом Президента РФ создан фонд “Круг добра” – внебюджетный фонд для закупки дорогостоящих лекарств детям с тяжелыми жизнеугрожающими заболеваниями​. Финансируется фонд за счет увеличения налога для граждан с доходом >5 млн руб (налог солидарности). СМА стала одной из первых нозологий, взятых “Кругом добра” под опеку​. Уже к концу 2021 г. фонд обеспечил препаратами ~1000 детей с СМА по всей стране​ – колоссальный прогресс по сравнению с предыдущими годами. Закупались в основном Spinraza (для тех, кому подходит по показаниям) и Zolgensma (для самых маленьких). В августе 2021 г. фонд объявил, что достигнуты договоренности с Novartis о поставке Zolgensma по сниженной цене и даже о “серьезных ценовых уступках” со стороны производителя​. Осенью 2021 г. начались поставки: план закупки – 12 доз Zolgensma для 12 детей​, плюс нусинерсен для сотен пациентов, и с 2022 г. – рисдиплам (после оформления необходимых документов).

В 2022–2023 гг. фонд продолжил работу. По состоянию на конец 2023 г. все нуждающиеся дети в РФ с подтвержденной СМА получают терапию через “Круг добра” (по заявлению председателя фонда). Формируются очереди на Zolgensma исходя из возраста и состояния – в первую очередь лечат самых маленьких тип I. Детям старше 2 лет и тем, кому генотерапия уже не показана, предоставляют нусинерсен или рисдиплам. Выбор между Spinraza и Evrysdi зависит от медицинских рекомендаций (например, если есть противопоказания к пункциям, предпочтут Evrysdi). Рисдиплам начал бесплатно выдаваться примерно с 2022 г., после его регистрации МЗ РФ. Также, по мере того как некоторые дети, получавшие нусинерсен в рамках программы расширенного доступа Biogen (40 детей SMA I лечились Spinraza в 2019 г. по EAP)​, достигают 18-летия, встает вопрос о продолжении терапии уже за счет госбюджета – судя по всему, фонд “Круг добра” сейчас распространяет помощь только на детей (до 18 лет). Взрослые пациенты со СМА (тип III, IV) пока зачастую остаются без бесплатного доступа, хотя часть из них получает рисдиплам по бесплатной программе от Roche (гуманитарная помощь) или за свой счет. Вероятно, следующим шагом будет расширение госпрограммы и на взрослых (это обсуждается общественниками).

Отдельно стоит отметить клинические рекомендации Минздрава РФ. В 2021 г. были утверждены обновленные клинрекомендации по СМА, в которых официально прописаны показания к Spinraza и Evrysdi (Zolgensma на тот момент еще не был зарегистрирован). Это позволило включить нусинерсен в перечень ЖНВЛП-2021​. Также нусинерсен и рисдиплам внесены в список высокозатратных нозологий (7(14) ВЗН) под эгидой “Круга добра”. В 2022 г. после регистрации генотерапии идет процесс включения и ее в маршрутизацию.

С точки зрения стоимости, Россия благодаря централизованным закупкам смогла получить значительное снижение цен. ФАС в 2021 г. сообщала, что помогла фонду добиться ~33% экономии по ряду препаратов для СМА​. Кроме того, локализация производства: в 2022 г. нусинерсен начали фасовать в РФ (это может снизить затраты). Тем не менее, расход фонда огромен – СМА съедает львиную долю его бюджета (который ~60 млрд руб в год). В обществе были дебаты о целесообразности тратить миллионы на одного ребенка. Но позиция фонда: дети должны получать доказанное лечение, а цена – забота переговорщиков и государства. В России была также инициатива развивать собственные препараты генной терапии, но вряд ли это реализуется быстрее, чем глобальные инновации.

Социальные аспекты: создание “Круга добра” – пример того, как государство решает проблему орфанных болезней, привлекая внебюджетные средства и избегая дополнительных налогов на всех граждан. Для семей пациентов это огромное облегчение: если раньше они тратили колоссальные усилия на сбор средств (вплоть до участия в телевизионных марафонах), то теперь лечение становится де-юре доступным. Однако остаются задачи: обеспечить равномерное оказание помощи (логистика доставки лекарств в регионы, обучение врачей интратекальным инъекциям Spinraza и т.д.), поддерживать пациентов старше 18 лет, развивать инфраструктуру реабилитации. Российские пациентские организации (например, фонд “Семьи СМА”) активно вовлечены в улучшение этих процессов, взаимодействуют с Минздравом.

Украина

В Украине лекарственные средства для СМА стали доступны чуть позже, чем в Западной Европе, но к 2021–2023 гг. произошли важные сдвиги.

Регистрация препаратов: Spinraza не сразу получила регистрацию – первые несколько доз были переданы Украине по гуманитарной линии. В апреле 2021 г. сообщалось, что Минздрав впервые получил препарат Spinraza для детей (6 флаконов) в дар от благотворителей​. Формальная регистрация нусинерсена и онасемногена, вероятно, состоялась к 2021 г., но главной проблемой была цена. Поворотным моментом стало решение правительства в декабре 2022 г. начать централизованную закупку лекарства от СМА через механизм Managed Access Agreement (Договор управляемого доступа)​. Было объявлено, что в 2023 г. Украина закупит рисдиплам (Evrysdi) за государственный счет, и дети смогут получать его бесплатно​. Как отметил министр здравоохранения Виктор Ляшко, достигнуты позитивные переговоры с Roche – рисдиплам стал первым из этих дорогостоящих препаратов, которые Украина смогла приобрести для своих граждан​. Выбор пал на Evrysdi потому, что это единственное лекарство, которое можно принимать дома (перорально), без сложной инфраструктуры​. Планируется обеспечивать им, в первую очередь, детей с SMA I (с тяжелой формой)​. Критерии включают возраст, тип болезни и др., приоритет – дети, выявленные при расширенном неонатальном скрининге​. Украина в 2021–22 гг. запустила пилотный проект по скринингу новорожденных на СМА, и выявленные малыши теперь имеют шанс на раннее лечение.

По данным Минздрава Украины, в стране около 200 детей имеют подтвержденную СМА. Ранее они не получали специфической терапии, за исключением единичных случаев благотворительности. Некоторые семьи собирали деньги на Zolgensma за рубежом (несколько украинских детей в 2019–20 гг. получили генную терапию, выиграв глобальную лотерею от Novartis или через фонды из ОАЭ). Но системно проблема не решалась. Решение о закупке рисдиплама стало первым случаем госфинансирования терапии СМА в Украине​. Первые поставки ожидались во второй половине 2023 г. (на тот момент сообщалось о контракте с Roche). Также, в 2023 г. появились новости, что несколько доз Spinraza будут закуплены – возможно, для больниц, чтобы лечить детей до 2 лет, пока рисдиплам официально разрешен с 2 мес. Пока подробности не широко освещались, но по состоянию на начало 2024 г. около 30 украинских детей получили рисдиплам за счет бюджета (согласно заявлениям МОЗ).

Zolgensma в Украине официально не закупается – слишком высокая стоимость. Однако в 2021 г. одна девочка с СМА I получила Zolgensma бесплатно по специальной программе от Минздрава ОАЭ (ее случай описывался украинскими СМИ). Другие семьи продолжают сборы (в 2020–21 гг. по меньшей мере 5 семей собирали средства на Zolgensma, некоторые успешно).

Страховое покрытие: Государственной страховки в Украине нет; лечение дорогих болезней финансируется из госбюджета через централизованные закупки. Поэтому шаг с рисдипламом – критически важен. Для сравнения, соседняя Польша запустила реимбурсацию нусинерсена в 2019 г., а Чехия/Словакия – и Spinraza, и Zolgensma примерно с 2020 г. Украине, испытывающей экономические трудности и военное время, сложнее, но тем не менее вопрос СМА признан приоритетным.

Социальные аспекты: В украинском обществе тема СМА стала известна после ряда публикаций о сборе средств “на самое дорогое лекарство”. Это привлекло внимание властей. Максим Степанов (министр здравоохранения в 2020 г.) публично называл СМА очень тяжелой болезнью и обещал искать пути помочь​. Реально сдвинулось при следующем министре (Ляшко) – видимо, удалось заложить расходы даже в условиях войны. Пациентская организация “Діти зі СМА” и родители активно лоббировали эти решения, проводили акции (“Украина не видит пациентов со СМА” – статья с таким заголовком вышла в 2020 г. на сайте организации​). Сейчас, благодаря их усилиям, лекарства против СМА официально включены в номенклатуру закупок МОЗ, что является большим прогрессом.

Конечно, обеспеченность пока не полная – взрослые с СМА и дети старше 18 лет пока вне охвата. Но планируется расширять критерии после первых успехов. Уже то, что дети, у которых диагноз подтвержден при неонатальном скрининге, смогут бесплатно получить терапию – огромный шаг вперед​. Это спасет многих от тяжелой инвалидности и снизит нагрузку на семьи и систему соцзащиты в будущем.

Общие экономические вызовы

Стоимость терапии СМА повсюду вызывает дискуссии о справедливости и рациональности. С одной стороны, исследования показывают, что даже по строгим меркам фармакоэкономики (стоимость за доп. год жизни с поправкой на качество) эти препараты близки к приемлемому порогу для орфанных заболеваний​. С другой стороны, бюджеты здравоохранения ограничены, и финансирование лечения одного пациента СМА может “вытеснить” ресурсы для десятков пациентов с другими болезнями. В европейских системах солидарной медицины решение зачастую принимается на уровне ценности – жизни детей бесценны, и даже миллионы евро трат считаются оправданными. В странах с более скудными ресурсами (как Украина) приходится выбирать самый доступный из эффективных препаратов (рисдиплам в данном случае). Международные организации, такие как ВОЗ, обсуждают включение препаратов от СМА в списки основных лекарств, что могло бы облегчить доступ беднейшим странам. Например, в 2023 г. подавалась заявка на включение рисдиплама в перечень ЖНЛВП ВОЗ​.

Другой аспект – пожизненное лечение: Spinraza и Evrysdi требуют постоянного финансирования из года в год. Пока пациенты дети – средства выделяются (например, “Круг добра” финансирует до 18 лет). Но что потом? Будут ли правительства финансировать взрослых десятилетиями? Это открытый вопрос. Некоторые экономисты предлагают схемы типа “одноразовая оплата за курс” (annuities) или государственно-частные фонды. Есть прецедент: в Бельгии нусинерсен финансируется первые несколько лет, а далее производитель поставляет бесплатно (своеобразная модель риска для компании). Будущее может принести и снижение цен – по мере конкуренции и появления биосимиляров (после 2030 г., когда истекут патенты).

6. Последние исследования и официальные рекомендации

Актуальные научные исследования в сфере СМА направлены на оптимизацию терапии и наблюдение за долгосрочными исходами. Так, ведется длительное наблюдение пациентов, получающих новые препараты: по Spinraza опубликованы данные 6–7-летнего опыта – эффект сохраняется, прогрессирование болезни остановлено у большинства, хотя у некоторых взрослых отмечается плата эффекта (стабилизация без дальнейшего улучшения). По Zolgensma – есть 5-летние данные: все дети из первых получивших дозу живы, без необходимости ИВЛ​, но у части сохраняются умеренные моторные дефициты, требующие реабилитации​. Очень важное исследование NURTURE (новорожденные с СМА, начавшие Spinraza до симптомов) показало, что пресимптомное лечение приводит к почти нормальному развитию: такие дети ходят и бегают, мало отличаясь от здоровых сверстников​. Это подкрепляет тезис: своевременный скрининг новорожденных и раннее начало терапии должны стать стандартом во всем мире​.

Продолжаются клинические испытания комбинаций: например, исследование DEVOTE оценивает более высокие дозы нусинерсена и возможность сочетания с рисдипламом. Исследования MANATEE и др. – сочетание нусинерсена с анти-миостатиновыми средствами. Предварительные результаты обнадеживают, но нужны финальные данные.

Официальные рекомендации и позиции регуляторов:

• FDA (США): одобрило 3 препарата и продолжает мониторинг безопасности. FDA выпустило Drug Trials Snapshots для Evrysdi​ fda.gov, отмечая, что эффективность подтверждена как у младенцев, так и у подростков со СМА, а профиль безопасности приемлем (основные побочки – лихорадка, сыпь и т.п.)​. FDA подчеркивает значимость того, что Evrysdi – первое пероральное средство для СМА, расширяющее возможности терапии​. Также FDA ускоренно рассматривает новые показания – например, в 2023 г. одобрена таблетированная форма рисдиплама для подростков и взрослых (упрощение приема)​ roche.com. В 2019 г., одобряя Zolgensma, FDA заявило, что это “новая страница в лечении генетических болезней” и дало ряд рекомендаций по мониторингу безопасности (включая черное предупреждение о риске острой повреждения печени).
• EMA (Евросоюз): аналогично одобрило препараты. В документах EMA (EPAR) отмечается, что критерии эффективности Spinraza и Evrysdi основаны на существенном улучшении моторных функций у пациентов, где раньше не было никакой терапии​ fda.gov. EMA признало рисдиплам орфанным препаратом и после одобрения расширило показания до самых маленьких (в 2023 г. – разрешение для детей <2 мес, включая новорожденных, чтобы охватить скрининг)​ roche.com. По Zolgensma EMA ограничило показание весом 21 кг (примерно до 5 лет) и тоже требует мониторить печеночные пробы.
• Минздрав РФ: утвердил Клинические рекомендации “Спинальная мышечная атрофия у детей” (посл. редакция 2021) и “… у взрослых” (2022). В детских рекомендациях прописано: при подтверждении диагноза СМА необходимо как можно раньше рассмотреть начало патогенетической терапии (нусинерсен или рисдиплам – в зависимости от доступности), а детям с SMA I до 6 мес – при возможности проведение генной терапии. Также отмечается важность наблюдения в центрах, вакцинации, реабилитации. Эти рекомендации стали основанием для включения препаратов в госпрограммы​ smatracker.eu. В 2023 г. в РФ запущен пилотный проект неонатального скрининга на СМА (в 12 регионах), планируется расширение на всю страну, что согласуется с мировой практикой. Официальные документы (приказы Минздрава) по этому поводу выходят с 2021 г.
• Минздрав Украины: в 2023 г. издал приказы о включении рисдиплама в номенклатуру закупки, а также о расширении скрининга новорожденных. На сайте МОЗ размещена информация для пациентов, где разъясняется, что существуют три препарата (Zolgensma, Evrysdi, Spinraza) и как они действуют​ hromadske.ua. В частности, МОЗ Украины отмечает: Zolgensma вводится разово детям до 2 лет и “останавливает болезнь навсегда”, а два других требуют пожизненного приема​. Это упрощенное объяснение для широкой аудитории. Также МОЗ подчеркивает, что рисдиплам – единственный доступный дома препарат, поэтому выбран для госзакупки​.

Научные консенсусы: В 2018 г. международная группа SMA CARE обновила Стандарты ведения (Neuromuscular Disorders, 2018, часть 1 и 2)​ curesma.org neurology.org. Они охватывают диагностику (рекомендуется генетическое тестирование при малейшем подозрении, без биопсий и т.д.), ведение дыхательной, пищевой сфер, ортопедии, а также поддержку сердца, эндокринной системы и пр. В частности, рекомендованы проактивные меры: ранняя неинвазивная вентиляция при SMA I, ранняя гастростомия при проблемах с глотанием, мониторинг сколиоза каждые 6 мес и пр. Эти стандарты легли в основу нац. рекомендаций многих стран (в т.ч. России и др.). После появления терапии возникли новые вопросы – например, поддержка семей в выборе терапии. Сейчас практикуется мультидисциплинарное обсуждение: врачи объясняют родителям все опции (например, генную терапию vs нусинерсен для ребенка SMA I), учитывая доступность. Каждая опция обсуждается с точки зрения клинических рекомендаций и индивидуальных показаний.

Отдельно существуют этические рекомендации: в 2020 г. комиссия MDA USA выпустила заявление о том, что даже взрослым пациентам с длительно текущей СМА следует предлагать терапию, поскольку она может стабилизировать состояние и улучшить качество жизни, несмотря на большие затраты. В то же время подчеркивается уважение к выбору пациента: некоторые взрослые, прожившие всю жизнь с СМА, могут отказаться от агрессивной терапии, и это тоже должно уважаться (особенно в терминальных состояниях).

7. Разные точки зрения на эффективность и доступность терапии

Появление лекарств от СМА вызвало разнообразные мнения среди врачей, ученых, пациентов и общества.

С одной стороны, доминирует энтузиазм: эти препараты называют революционными, спасающими жизни. Спинальная атрофия из “самой смертоносной генетической болезни детей” превратилась в состояние, поддающееся лечению​. Родители детей, получивших терапию, рассказывают об удивительных улучшениях – дети начинают держать голову, сидеть, произносить слова, чего раньше при СМА не бывало. Особенно впечатляют истории пресимптомных малышей, которые благодаря новорожденному скринингу получили укол Zolgensma в первые недели жизни и растут практически здоровыми​. С этой точки зрения, новые лекарства считают настоящим прорывом медицины 21 века, оправдывающим свою стоимость человеческими жизнями. В научных кругах отмечают, что СМА стала первым примером успешной генетически-направленной терапии нейродегенеративного заболевания, открыв дорогу и для других болезней (БАС, болезни Шарко-Мари-Тута и др.)​.

С другой стороны, критики указывают, что препараты не являются “полным излечением”. Например, дети с SMA I, начавшие лечение после 6 месяцев, всё равно остаются серьезно ограниченными: хоть они и живут дольше, могут сидеть, но до самостоятельной ходьбы зачастую не развиваются​. У подростков и взрослых эффект ещё скромнее – небольшое увеличение силы или стабилизация, что, по мнению некоторых, не стоит тех огромных денег. Появился даже термин “стабилизирующая бюрократия”: мол, фармкомпании заинтересованы поддерживать пациентов всю жизнь на дорогих препаратах, вместо поиска раз и навсегда излечивающего решения (как генное редактирование). Однако эти настроения постепенно ослабевают, т.к. появляются новые разработки, и конкуренция стимулирует всех двигаться вперёд.

Вопрос цены и справедливости вызывает острые споры. Когда Zolgensma только одобрили по цене ~$2,1 млн, некоторые этики называли это “игрой на эмоциях” – цена назначена максимально высокая, потому что родители и системы всё равно найдут способ заплатить, ведь на кону жизнь ребенка. Были предложения от общественных организаций принудительно лицензировать патенты (выпустить госгенерик дешевле) или вмешаться регуляторам. Однако в реальности в странах с рыночной экономикой пошли по пути переговоров о скидках и госфинансирования. Тем не менее, географическое неравенство сохраняется: дети, рожденные в богатых странах, практически все сейчас получают лечение, а в бедных – лишь единицы. Это создает моральную дилемму. В 2021 г. громко обсуждался случай на Украине: маленькая девочка умерла от СМА, не дождавшись спасительного лекарства, хотя в соседней Польше таких уже лечили – украинские активисты обвиняли государство в бездействии​. К сожалению, подобное происходит и в других регионах, где доступ пока ограничен.

Среди врачей разные точки зрения касаются и выбора терапии. Одни предпочитают “мягкий” рисдиплам – нет наркоза и пункций, меньше острых рисков. Другие настаивают на Spinraza, так как у него самый длительный накопленный опыт и точечное действие в ЦНС. Третьи – сторонники “генного удара” Zolgensma как можно раньше, чтобы потом, возможно, не думать о лечении. Всё больше данных, что каждый из препаратов эффективен, просто имеют свои особенности. Поэтому постепенно формируется консенсус: лечение должно быть индивидуализировано. Врачи оценивают состояние пациента, наличие антител (к AAV9, что важно для Zolgensma), сопутствующие проблемы (при сколиозе тяжело делать пункции – плюс в пользу Evrysdi), семейные предпочтения и выбирают оптимальный вариант. В идеале, конечно, сделать доступными все опции.

Пациентское сообщество СМА в целом очень положительно встретило новые возможности, но и там есть разные мнения. Некоторых взрослых пациентов с SMA II–III беспокоит, что всё внимание и средства идут детям, а “нас списывают со счетов”. Они требуют расширить программы на взрослых, доказывая, что и у них есть эффект (пусть не такой разительный, но улучшение качества жизни – тоже цель терапии). Действительно, исследования показывают: у больных SMA III старшего возраста на нусинерсене через год улучшается выносливость, некоторые снова могут стоять с поддержкой​. Это не чудо, но улучшение, а не деградация – уже победа. Поэтому все больше стран (в том числе Россия) убирают ограничения по возрасту в рекомендациях​.

Есть и скептики: небольшая группа врачей полагает, что тяжелейшая SMA I “не оправдывает” агрессивного вмешательства – дескать, дети всё равно останутся инвалидами глубоко, а страданий им добавят продлением жизни на ИВЛ. Однако с появлением терапии эта позиция становится маргинальной, ведь теперь многие дети SMA I вовсе не прикованы к ИВЛ, а могут жить дома, общаться, пусть и с ограничениями.

Этические вопросы затрагивают и тандем-терапию: можно ли “экспериментировать” на детях, давая им два дорогих препарата подряд? Российский фонд “Круг добра” занял консервативную позицию – пока в мире нет доказательств, за государственный счет вторую терапию не дадим​. Но семьи пробивают такую возможность через региональные власти (как случай в Екатеринбурге с рисдипламом после Zolgensma). В будущем, вероятно, появятся исследования, и если они покажут пользу, комбинированное лечение тоже войдет в стандарты.

Подводя итог, консенсус во взглядах такой: терапия СМА наиболее эффективна при раннем начале – тогда многие пациенты избегают тяжелой инвалидности​. Даже при более позднем начале, препараты приносят пользу (стабилизируют болезнь, улучшают некоторые функции), поэтому их стоит назначать всем, у кого нет противопоказаний​. Ограничивать доступ по немедицинским признакам (возраст, тип) неправильно, нужно стремиться лечить каждого. Главный спор – как это оплачивать – решается в пользу общественной солидарности: всё больше стран берут расходы на себя или страховые системы. Со временем, ожидается, конкуренция и появление аналогов снизят цену, сделав лечение более устойчивым экономически. Кроме того, новые подходы (например, генное редактирование) могут через 5–10 лет предложить потенциально разовое решение проблемы, что снимет бремя пожизненных затрат – но до тех пор системы здравоохранения должны приспособиться финансировать эти уникальные лекарства, спасающие жизни детей уже сегодня.

Актуальность информации: обзор составлен по данным научных публикаций и официальных документов на 2022–2024 гг. (FDA/EMA обновления, решения Минздрава РФ и Украины, последние исследования). Все ссылки на источники приведены по состоянию на февраль 2025 г.

Детальный обзор по лекарственной терапии спинальной мышечной атрофии (СМА). Описание основных одобренных на сегодняшний день препаратов (Spinraza, Zolgensma, Evrysdi и др.), их механизм действия, клинические данные (эффективность, побочные эффекты), а также актуальные исследования и препараты, находящиеся в фазах клинических испытаний. Дополнительные методы (физиотерапия, дыхательная поддержка, нутритивная помощь) рекомендуются в сочетании с данными лекарствами. Экономические и социальные аспекты, такие как стоимость терапии и доступность лечения в разных регионах. Анализ последних статей в рецензируемых журналах, руководства мировых регуляторов (FDA, EMA) и официальные рекомендации Минздрава. Наиболее перспективные направления исследований по СМА и потенциальных инновациях (генная терапия, редактирование генома).

Источник